泌尿生殖道中发现的细菌蛋白可能导致生育能力下降和出生缺陷

马里兰大学马里兰学院 (UMSOM)人类病毒学研究所(IHV)的一组研究人员发表了新发现，强调泌尿道和生殖道的关键作用微生物群对不良妊娠结局和胎儿发育过程中起源于子宫的基因组不稳定的影响。

该研究于 7 月 17 日发表在《国家科学院院刊》(PNAS)上，建立了基因组不稳定性与发酵支原体蛋白质之间的新联系，发酵支原体是一种常见的泌尿生殖道细菌。 。这种细菌蛋白还会降低母鼠的生育能力，并导致新生幼鼠出现更多出生缺陷。

这项研究由UMSOM IHV 生物化学和分子生物学助理教授Davide Zella 博士和医学博士、 Homer & Martha Gudelsky 杰出医学教授、UMSOM IHV 联合创始人兼名誉主任兼联合创始人 Robert Gallo 牵头。兼全球病毒网络科学领导委员会主席。

该研究的主要作者Francesca Benedetti 博士说：“我们的研究结果不仅拓宽了我们对泌尿生殖道微生物群与人类生殖健康之间相互作用的理解，而且还揭示了人类微生物群对遗传异常的先前未知的贡献。” UMSOM IHV 生物化学和分子生物学研究员。

“我们的目标是进一步探索这些发现背后的机制及其对预防和治疗染色体异常和遗传疾病的潜在影响，”共同主要作者、UMSOM IHV 医学副研究员 Giovannino Silvestri 博士说。

众所周知，人类微生物群会影响新陈代谢、对传染病的易感性、免疫系统调节等。这些细菌成分之一，支原体，与多种癌症有关。

研究小组一直在研究支原体蛋白 DnaK，它属于一个蛋白质家族，可以保护其他细菌蛋白质免受损坏，并在它们新产生时帮助其折叠，充当所谓的“伴侣”。然而，虽然这种蛋白质对细菌有利，但对动物细胞的影响却不太有利。在这方面，该团队之前已经证明，这种 DnaK 被人体细胞吸收，并且会干扰涉及保持 DNA 完整性和预防癌症的关键蛋白，例如肿瘤抑制蛋白 p53。

在这项最新研究中，研究人员创造了能够产生通常由发酵支原体细菌产生的 DnaK 蛋白的小鼠。这些暴露于 DnaK 的小鼠产生了基因组不稳定性，其中整个基因组部分被复制或删除，导致小鼠的某些基因的拷贝数不同。

研究小组注意到，其中一些 3-5 周龄的小鼠存在运动和协调问题。他们发现这些小鼠的 Grid2 基因存在缺失，该基因在人类中会导致一种罕见的遗传性疾病，称为脊髓小脑性共济失调 18 (SCAR18)，导致熟练运动发育迟缓和智力障碍。

“值得注意的是，这个实例标志着小鼠模型首次成功地从头重现人类遗传疾病，展示了该模型在进一步癌症生物学研究中的潜力，”泽拉博士说。

超过三分之一的产生 DnaK 蛋白的雌性小鼠无法怀孕。此外，携带 DnaK 蛋白的母体所生的幼崽中，超过 20% 存在某种先天缺陷/畸形。

“基因组不稳定性的出现，以拷贝数变异数量增加的形式出现，可以解释我们在接触 DnaK 后观察到的生育能力下降和胎儿发育异常情况增加的原因，”Gallo 博士说。“这些数据建立在我们最初的工作基础上，我们发现 DnaK 对参与受损 DNA 正确修复的关键蛋白质具有破坏性作用，而这些蛋白质在拷贝数变异的发生中也发挥着作用。我们持续的承诺是更好地了解这些发现对细胞转化和癌症的潜在影响。”

UMSOM 院长、马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副校长、John Z. 和 Akiko K. Bowers 杰出教授Mark T. Gladwin医学博士对这项工作表示赞赏。“研究人员提出了一个重要问题，即 DnaK 是否会干扰人类胎儿发育。下一步重要的一步是研究中和细菌或这种蛋白质是否可以保留生育能力并预防某些出生缺陷，”他说。