新传感器模仿细胞膜功能

麻省理工学院领导的团队从自然感觉系统中汲取灵感，设计了一种新型传感器，可以检测自然存在的细胞受体可以识别的相同分子。

在结合了多种新技术的工作中，研究人员创建了一种原型传感器，可以检测一种名为 CXCL12 的免疫分子，其浓度低至十亿分之几十或几百。研究人员表示，这是开发一种系统的重要第一步，该系统可用于对难以诊断的癌症或转移性肿瘤进行常规筛查，或作为高度仿生的电子“鼻子”。

“我们的希望是开发一种简单的设备，让您可以在家进行具有高特异性和灵敏度的测试。越早发现癌症，治疗效果就越好，因此癌症的早期诊断是我们想要研究的一个重要领域，”麻省理工学院媒体实验室首席研究科学家张曙光说。

该装置从所有细胞周围的膜中汲取灵感。这些膜内有数千个受体蛋白，可以检测环境中的分子。麻省理工学院的团队修改了其中一些蛋白质，使它们能够在膜外生存，并将它们锚定在石墨烯晶体管阵列顶部的一层结晶蛋白质中。当在样品中检测到目标分子时，这些晶体管将信息转发到计算机或智能手机。

研究人员表示，这种类型的传感器可能适用于分析任何体液，例如血液、眼泪或唾液，并且可以根据所使用的受体蛋白的类型同时筛选许多不同的目标。

“我们从生物系统中识别出关键受体，并将它们锚定到生物电子接口上，使我们能够收集所有这些生物信号，然后将它们转换成可以通过机器学习算法分析和解释的电输出，”前麻省理工学院研究科学家、现任上海交通大学副教授芮青说。

Qing 和 Mantian Xu 博士 '23 是该研究的主要作者，该研究发表在今天的《科学进展》杂志上。与张一起，麻省理工学院微系统实验室主任、电气工程和计算机科学教授Tomás Palacios和维也纳自然资源与生命科学大学合成生物建筑研究所名誉教授Uwe Sleytr是该论文的高级作者。

不含膜

目前大多数诊断传感器都基于抗体或适体(短链 DNA 或 RNA)，它们可以从血液等液体中捕获特定的目标分子。然而，这两种方法都有局限性：适体很容易被体液分解，并且制造抗体以确保每批都相同可能很困难。

科学家们探索的另一种方法是基于细胞膜中发现的受体蛋白构建传感器，细胞用它来监测和响应其环境。人类基因组编码了数千个这样的受体。然而，这些受体蛋白很难使用，因为一旦从细胞膜上去除，它们只有悬浮在洗涤剂中才能保持其结构。

2018年，Zhang、Qing等人报道了一种将疏水性蛋白质转化为水溶性蛋白质的新方法，即用亲水性氨基酸替换一些疏水性氨基酸。这种方法称为QTY 代码，以代表三种亲水性氨基酸(谷氨酰胺、苏氨酸和酪氨酸)的字母命名，它们取代了疏水性氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸。

“几十年来，人们一直在尝试利用受体进行传感，但广泛使用具有挑战性，因为受体需要去污剂来保持稳定。我们方法的新颖之处在于，我们可以将它们制成水溶性的，并且可以廉价地大量生产它们，”张说。

张和 Sleytr 是长期合作者，他们决定联手尝试使用 Sleytr 研究多年的细菌蛋白将水溶性版本的受体蛋白附着到表面。这些蛋白质被称为S 层蛋白质，被发现是许多类型的细菌和古细菌细胞膜的最外层。

当 S 层蛋白质结晶时，它们会在表面形成连贯的单分子阵列。Sleytr 此前已证明这些蛋白质可以与其他蛋白质(例如抗体或酶)融合。在这项研究中，研究人员，包括该论文的合著者、资深科学家 Andreas Breitwieser，使用 S 层蛋白创建了一种非常致密的固定片，是一种名为 CXCR4 的水溶性受体蛋白。这种受体与一种名为 CXCL12 的靶分子结合，这种分子在包括癌症在内的多种人类疾病中发挥着重要作用，还与一种 HIV 外壳糖蛋白结合，这种糖蛋白负责病毒进入人类细胞。

“我们使用这些 S 层系统，让所有这些功能分子以单分子阵列的形式附着在表面上，并以非常明确的分布和方向，”Sleytr 说。“它就像一个棋盘，你可以非常精确地排列不同的棋子。”

研究人员将他们的传感技术命名为RESENSA(受体S层电纳米传感阵列)。

仿生学的敏感性

这些结晶的 S 层几乎可以沉积在任何表面上。对于此应用，研究人员将 S 层连接到帕拉西奥斯实验室先前开发的带有石墨烯晶体管阵列的芯片上。石墨烯晶体管的单原子厚度使其成为开发高灵敏度探测器的理想选择。

在 Palacios 实验室工作的薛对芯片进行了改造，使其能够涂上双层蛋白质——附着在水溶性受体蛋白质上的结晶 S 层蛋白质。当样品中的目标分子与受体蛋白结合时，目标的电荷会改变石墨烯的电特性，这种改变可以轻松量化并传输到连接到芯片的计算机或智能手机。

“我们选择石墨烯作为传感器材料，因为它具有优异的电性能，这意味着它可以更好地转换这些信号。它具有最高的表面积与体积比，因为它是一片碳原子，因此由蛋白质结合事件引起的表面上的每一个变化都会直接转化为整个材料，”薛说。

石墨烯晶体管芯片可以涂有S层受体蛋白，密度为每平方厘米1万亿个受体，方向向上。这使得芯片能够在人体目标分析物的临床相关范围内利用受体蛋白提供的最大灵敏度。研究人员表示，该阵列芯片集成了 200 多个器件，提供了信号检测的冗余，即使在稀有分子的情况下也有助于确保可靠的测量，例如可以揭示早期肿瘤存在或阿尔茨海默氏病发作的分子。

研究人员表示，由于使用了 QTY 代码，可以修改自然存在的受体蛋白，然后使用这些蛋白在单个芯片中生成一系列传感器，以筛选细胞可以检测到的几乎任何分子。“我们的目标是开发基础技术，使未来的便携式设备能够与手机和电脑集成，这样你就可以在家做测试，并快速确定是否应该去看医生，”Qing说。