研究发现癌细胞扩散的新的意想不到的机制

南加州大学的一项令人惊讶的发现揭示了癌细胞如何转移的关键细节，并提出了阻止其扩散的新治疗方法。

这项研究由国立卫生研究院支持，重点关注一种称为 GRP78 的细胞伴侣蛋白，它有助于调节细胞内其他蛋白质的折叠。南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学教授Amy S. Lee 博士领导的同一团队之前的研究 表明，当细胞面临压力时，GRP78 会被劫持，导致病毒入侵者复制，癌症生长并抵抗治疗。

李和她的同事现在有了一个意想不到的发现，最终可能使科学家能够保护细胞免受这种敌意接管。通常，GRP78 存在于称为内质网的细胞部分中。但当细胞处于压力下时，伴侣蛋白会迁移到细胞核，在那里它会改变基因活性并改变细胞的行为，使癌细胞变得更具移动性和侵袭性。

“在细胞核中看到 GRP78 控制基因表达真是令人惊讶，”该研究的资深作者、南加州大学诺里斯综合癌症中心基础科学研究朱迪和拉里·弗里曼主席 Lee 说 。“当谈到癌细胞的基本机制时，据我所知，这是一种新颖的东西，以前没有人观察到过。”

李说，这些研究结果刚刚发表在《 国家科学院院刊》上， 可能代表细胞生物学的范式转变，并对癌症治疗研究产生影响。

一个意想不到的发现

这一新发现最初是一个偶然的发现。Lee 实验室的博士后研究员、该研究的第一作者 Ze Liu 博士正在分析 GRP78 如何调节EGFR基因 ，该基因长期与癌症相关。他注意到一些令人惊讶的事情：GRP78 控制EGFR的基因活性 ，这提出了一个有趣的可能性：GRP78 可能已经进入细胞核并承担了新的角色。但长期以来，伴侣蛋白被认为主要存在于细胞的内质网中。

为了证实他们的假设，Liu、Lee 和他们的同事使用共焦显微镜(提供高分辨率 2D 和 3D 成像)，结合捕捉活细胞图像的先进技术，直接观察肺癌细胞核中的 GRP78，以及处于压力下的正常细胞。然后他们使用了其他几种技术，包括生化分析和 GRP78 的 mRNA“敲低”。这些技术使他们能够识别 GRP78 内使其能够进入细胞核的信号，并确认当 GRP78 存在于细胞核中时，它会刺激 EGFR 基因活性。

接下来，研究人员开始更多地了解 GRP78 进入细胞核后细胞中发生的情况。他们使用复杂的RNA测序技术，将细胞核中过度表达GRP78的肺癌细胞与细胞核中缺乏GRP78的细胞进行比较，以了解哪些基因受到影响。

“令我们大吃一惊的是，我们发现细胞核中受 GRP78 调控的关键基因主要与细胞迁移和侵袭有关，”Lee 说。

研究小组发现 GRP78 与另一种细胞蛋白 ID2 结合。ID2 通常会抑制基因(包括 EGFR)，其中许多基因允许细胞迁移。 但当绑定到 GRP78 时，ID2 就无法再发挥作用了。如果没有这种抑制，癌细胞就会变得更具侵袭性。

对癌症和细胞生物学的广泛影响

新发现指出了几种潜在的癌症治疗新方法，包括下调 GPR78 活性以抑制 肺癌中的EGFR ，或阻止其与 ID2 结合。GRP78 还可以与细胞核中对癌症至关重要的其他蛋白质结合，开辟癌症生物学的新研究领域。虽然本研究分析了肺癌细胞，但 GRP78 在各种类型的癌症中发挥着类似的作用，包括胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。

GRP78(一种主要的内质网蛋白)可以进入细胞核并承担新的功能，这一发现也可能在细胞生物学领域产生广泛的影响。李说，通常驻留在细胞某一部分的其他蛋白质有可能(甚至很可能)在压力或其他触发因素下迁移到细胞的另一部分，并以多种方式改变细胞行为。

“这是一个新概念，”她说。“蛋白质本身就是执行任务的士兵，但现在我们认为这不仅与士兵有关，还与士兵部署的位置有关。”

Lee和她的团队还在研究可以抑制GRP78表达或活性的药物。他们正在进行的一项研究表明，抑制 GRP78 的小分子(例如 YUM70)甚至可能能够阻断细胞核中的 GRP78 活性。