微生物组如何驱动免疫防御的进化

动物和人类与大量被称为微生物组的微生物共存，形成一种复杂的关系，从互利到致病。为了抵御有害病原体并维持有益微生物的存在，动物进化出了各种防御能力。

其中之一是小抗菌肽 (AMP);对抗入侵微生物的小肽。AMP 是植物和动物中至关重要的免疫效应器，可以对抗潜在的感染，同时也影响宿主微生物组的组成。

虽然之前的研究表明 AMP 进化迅速，但人们对这种进化背后的驱动力知之甚少。例如，不同的动物有不同的 AMP 基因“库”，但缺乏其他地方发现的其他基因。了解其背后的进化“逻辑”不仅对于生态研究很重要，而且对于开发针对特定微生物威胁来预防感染的创新策略也很重要。

现在，由洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的三名科学家领导的一项研究揭示了驱动 AMP 进化的选择压力以及它们如何控制宿主微生物组中的细菌。这项工作是由洛桑联邦理工学院生命科学学院的 Bruno Lemaitre 小组进行的，由 Mark Hanson(现就职于埃克塞特大学)和 Lena Grollmus 领导。它发表在《科学》杂志上。

研究人员重点关注双翅菌素 (Dpt)，这是一种小型抗菌肽，主要保护果蝇免受革兰氏阴性细菌的侵害，破坏其细菌膜。研究小组通过观察果蝇果蝇，研究了双翅霉素如何发挥作用并根据其微生物环境进行进化。

研究小组发现，不同类型的双翅菌素(DptA 和 DptB)在果蝇抵御不同细菌的过程中发挥着特定作用。

通过筛选缺乏特定AMP基因家族的果蝇突变体，研究人员发现DptA能够有效对抗果蝇的天然病原体雷氏普罗威登斯菌。同时，DptB帮助宿主抵抗多种醋杆菌的感染，其中一些醋杆菌存在于果蝇的肠道中，有助于其生理和发育。相反，DptA对醋杆菌没有显着作用，DptB对普罗维登斯菌没有显着作用。

通过分析双翅菌素基因的进化史，科学家们发现了两个趋同进化实例，这些实例导致以水果为食的果蝇中产生 DptB 样基因，而果蝇的环境与高水平的醋杆菌有关。这表明 DptB 的进化是为了控制祖先以水果为食的果蝇中的醋杆菌。

研究还发现，具有不同生态位的果蝇，例如以蘑菇为食或作为植物寄生虫，要么丢失了 DptB 基因，要么丢失了 DptA 和 DptB 基因，分别对应于醋杆菌或普罗维登斯菌和醋杆菌的缺失。

同时，发现 DptA 和 DptB 序列的变异可以预测整个果蝇属宿主对这些细菌感染的抵抗力。这凸显了果蝇免疫系统的进化适应，以对抗周围环境中普遍存在的特定微生物。

为了验证他们的发现，研究人员用 DptA 和 DptB 基因的不同变体感染了各种果蝇物种。结果是惊人的：仅通过 DptA 或 DptB 基因的存在和多态性就可以很容易地预测宿主对雷氏假单胞菌和醋杆菌感染的抵抗力，甚至在进化时间相隔近 5000 万年的果蝇物种中也是如此。

这项工作揭示了塑造宿主免疫系统的动态，以及宿主的防御如何适应对抗特定病原体，同时培育有益微生物。研究结果提出了一种新的 AMP 微生物组进化模型，其中包含基因复制、序列收敛和基因丢失，所有这些都受到宿主生态和微生物组的指导。该模型解释了为什么不同物种拥有特定的 AMP 库，为宿主免疫系统如何快速适应与新生态位相关的微生物组提供了见解。

“我们的身体抵抗感染的方式非常复杂，”马克汉森说。“但这类研究有助于我们以新的眼光看待我们的免疫系统。它帮助我们问：“为什么我们的免疫系统是这样的?” 这可以帮助我们了解如何对抗感染，包括那些对抗生素有抵抗力的感染。”