关闭癌细胞的逃逸路线

化疗和放疗的目的是通过诱导 DNA 双链断裂来破坏癌细胞，这种损伤一旦造成，通常会导致细胞死亡。但细胞遗传物质的损伤也会激活称为 IKK/NF-κB 的信号通路，有助于防止细胞死亡，从而限制了这些治疗在患者中的成功。

NF-κB 是一个基因调节因子家族，控制着从免疫反应到胚胎发育的多种细胞过程，并由酶复合物 IKK 激活。IKK/NF-κB 信号通路不能简单地被阻断，因为它在体内执行许多重要功能。Max Delbrück 中心的 Claus Scheidereit 教授领导的研究人员现已成功鉴定出两种先导化合物，它们仅在信号链由 DNA 双链断裂触发时抑制 IKK/NF-κB 通路的激活。该团队在《细胞化学生物学》杂志上描述了其工作原理。

“药理学挑战”

有两种酶在感知 DNA 双链断裂时会触发 IKK/NF-κB 通路：ATM 和 PARP1。“在任何情况下都不能通过药物来阻断 ATM，因为它对于生物应急计划至关重要，”Scheidereit 说。他解释说，一旦 DNA 受损，就会激活蛋白质 P53，从而停止细胞周期并导致细胞死亡。这使得 P53 成为 NF-κB 的天然对手。“PARP1 还在细胞中发挥其他重要功能，”Scheidereit 继续说道。“位于信号级联底部的调节激酶复合体 IKK 也不应该被直接阻断，因为它是许多其他信号通路中 NF-κB 激活所必需的。” 因此，开发仅因 DNA 损伤而发挥作用的选择性 NF-κB 抑制剂提出了“药理学挑战，

该团队与莱布尼茨分子药理学研究所 (FMP) 筛选部门和药物化学小组的负责人 Jens Peter von Kries 博士和 Marc Nazaré 博士一起检查了 32,000 种物质。他们最终锁定了两种化合物——MW01和MW05——只有当信号通路被DNA双链断裂触发时，它们才会阻断信号通路。

当他们深入研究这些物质究竟能阻断什么时，科学家们有了一个惊人的发现：MW01和MW05的活性衍生物结合并关闭激酶CLK2和CLK4——他们发现，这对于ATM之间的信号传输是必需的和IKK。激酶是将磷酸基团转移到其他目标分子，从而控制这些分子的酶。该研究的主要作者帕特里克·穆卡 (Patrick Mucka) 表示：“以前从未将 CLK 与我们的信号链相关功能联系起来。” “然而，CLK2 通常在结直肠癌和肺癌、以及胶质母细胞瘤和乳腺癌中过度表达。因此它似乎在肿瘤发生或癌症进展中发挥着重要作用。”

更有希望的癌症疗法?

对骨肉瘤(骨癌)细胞的实验表明，这些物质实际上使细胞对化疗更加敏感。在用 MW01 或 MW05 进行短暂预处理后，在随后的基因毒性治疗中明显有更多的癌细胞死亡。Scheidereit 希望 CLK 抑制剂能够在进一步的临床前研究中显示出类似的效果。但尽管迄今为止的结果表明这些抑制剂可能会提高基因毒性癌症治疗的成功率，但 CLK 抑制剂获得临床批准可能还需要数年时间。

小鼠的初步毒理学测试表明，这些物质具有良好的耐受性。“顺便说一句，副作用似乎是 IKK/NF-κB 信号通路之外参与肿瘤生长过程的酶也受到抑制，”Scheidereit 说。“这只有在用于癌症治疗时才会有益——可以说是双重打击。”