研究人员发现了一种可最大限度减少移植过程中肝损伤的新途径

加州大学洛杉矶分校领导的研究描述了一种名为 CEACAM1 的蛋白质在移植过程中保护肝脏免受损伤的作用，从而有可能改善移植结果。但调节这种保护特性的特征仍然未知。

在一项将于 8 月 2 日在线发表在《科学转化医学》杂志上的新研究中，一个研究小组确定了这种保护的根源分子因素，并展示了如何使用分子工具和替代基因剪接使 CE​​ACAM1 更具保护性，从而减少器官损伤。损伤并最终改善移植后的结果。

在移植之前，实体器官(例如肝脏)没有血流，因此缺乏氧气。在移植过程中，血液供应会返回器官，但该过程可能会导致炎症和组织损伤，称为缺血性再灌注损伤，也称为再氧合损伤。

“了解导致器官短缺的因素仍然是扩大可用于挽救生命的移植的供体库的最佳选择，”加州大学洛杉矶分校外科学系的副项目科学家、该研究的主要作者肯尼思·德里(Kenneth Dery)说。“缺血再灌注损伤等围移植事件会激活受体的免疫反应并对结果产生负面影响。

具体来说，研究人员发现，调节耗氧量的缺氧诱导因子 1 (HIF-1α) 在协调 CEACAM1 版本(称为 CEACAM1-S)的激活中发挥了核心作用，CEACAM1-S 可以限制细胞损伤并改善小鼠的肝功能。他们还发现，人类供体肝脏中 CEACAM1-S 和 HIF-1 之间的这种关系预示着更好的整体肝移植结果和更好的免疫功能。

研究人员发现了一种新的基因表达途径，该途径在缺血和氧应激后被激活。这种途径称为选择性剪接，是细胞在危险、炎症和损伤时用来增强蛋白质多样性的一种适应。研究人员发现，当细胞感知到低氧条件时，HIF-1α 开始调节 RNA 剪接因子、多聚嘧啶束结合蛋白 1 (Ptbp1)，进而指导 CEACAM1 基因的剪接，从而产生保护性 CEACAM1-S减少移植引起的肝损伤的版本。

此外，研究人员在动物研究中使用了一种名为DMOG的分子，在正常氧气条件下稳定体内的HIF-1α，有效增强了CEACAM1-S的保护性版本，从而为未来的研究提供了治疗概念验证。

研究人员写道：“这些结果表明，CEACAM1-S 可能是肝脏质量的潜在标志物，增加其表达的努力可能对移植或急性肝损伤有治疗作用。”

下一步将测试来自次优人类肝脏的组织的灌注，这些组织在存在改变基因表达的吗啉代分子的情况下长期冷藏。

德里说，数百个基因可能正在经历选择性剪接，以控制肝移植带来的细胞应激。

“我们的假设是，如果我们能够识别缺血应激后发生的所有选择性剪接变化，我们就可以开始真正了解如何“恢复”供体器官的活力，这在减少器官短缺方面发挥着重要作用，”他说。“在肝移植之前形成 CEACAM1-S 的‘有益’版本有可能充当氧相关应激的检查点调节剂，并将减少肝脏缺血再灌注损伤。”

研究共同作者包括 Hienobu Kojima 博士、Shoichi Kageyama 博士、Kentaro Kadono 博士、