天堂之门钙通道驱动口腔癌疼痛和生长

纽约大学牙科学院研究人员领导的 一项发表在《科学信号》杂志上的新研究表明，一种重要的蛋白质作为钙进入细胞的看门人，会促进口腔癌的生长并产生疼痛。

针对这种蛋白质——ORAI1钙通道——可以提供一种治疗口腔癌的新方法，口腔癌会导致持续性疼痛，并且随着病情的进展而加剧。

“我们的结果表明，ORAI1 通道促进口腔癌肿瘤的生长，并产生大量分子，这些分子一旦分泌，就会与神经元相互作用，从而导致对疼痛的敏感性增加，”该系博士后 Ga-Yeon Son 说纽约大学牙科学院分子病理学博士，也是该研究的第一作者。

天堂之门的守护者

ORAI 钙通道——以希腊神话中守卫奥林匹斯山天堂之门的三姐妹命名——在控制钙进入细胞的量方面发挥着重要作用。

“这些钙通道可能是细胞好或坏的来源，”纽约大学牙科学院分子病理学教授、该研究的资深作者 罗德里戈·拉克鲁斯(Rodrigo Lacruz)说。

“钙进入细胞对于许多好事都是必要的，但长期摄入过多钙会产生相反的效果。”

钙通道与多种癌症有关，尤其是癌症进展，但很少有研究关注 ORAI1 在癌症和疼痛中的作用。

“众所周知，通过 ORAI1 通道的钙流入可通过激活细胞中的基因转录因子来调节基因表达。值得注意的是，我们的研究将其调节基因表达的功能扩展到改变口腔癌疼痛，”Son 说。

ORAI1 减少，癌症生长和疼痛减少

研究人员首先分析了人类口腔癌肿瘤和健康舌头的组织样本。他们发现ORAI1基因包含创建 ORAI1 钙通道的指令，在肿瘤中严重过度表达，但在健康组织中却没有。

然后他们检查了人类口腔癌细胞，发现激活 ORAI1 钙通道(但不是其他钙通道)会导致大量钙流入癌细胞。这种流入导致癌细胞外分泌的一种称为基质金属蛋白酶 1 (MMP1) 的钙依赖性酶增加。MMP1 在多种类型的癌症中含量丰富，包括口腔癌，其过度表达与转移和不良预后相关。

在动物研究中，从口腔癌细胞中去除ORAI1基因改变了疾病的进程。当小鼠接种缺乏ORAI1基因的癌细胞时，肿瘤生长得更慢，疼痛也更轻。

“这些发现表明 ORAI1 在口腔癌进展和疼痛中发挥着重要作用，但其机制是什么?我们想知道 MMP1 是否可能是传递疼痛的信使，”Lacruz 说。

研究小组与纽约大学疼痛研究中心的科学家 Rajesh Khanna 和 Yi Ye 合作，观察了口腔癌细胞周围液体中 MMP1 的表达水平，发现缺乏 ORAI1 基因的细胞向周围液体中分泌的 MMP1较少。他们将液体与三叉神经节的神经元结合起来，三叉神经节是面部神经的集合，在口腔癌中传递疼痛。来自不带ORAI1基因的癌细胞的液体不会引起神经元的强烈反应，但来自带有 ORAI1 基因的细胞的富含 MMP1 的液体会引起动作电位的增加，这是疼痛传递的必要信号。

Lacruz 说：“这为我们提供了证据，表明丰富的 MMP1 可能会增加对疼痛的敏感性。”

研究人员还对异常但非癌细胞进行了实验。当他们在这些非侵袭性细胞中过度表达ORAI1基因时，它们就会变得具有侵袭性，这增加了ORAI1在细胞从非癌细胞转变为癌细胞的过程中发挥作用的 可能性。