皮特大学的研究人员将研究狨猴的阿尔茨海默病

为了重新构想现有的阿尔茨海默病临床前试验，匹兹堡大学医学院的神经科学家在狨猴中创建了第一个遗传性阿尔茨海默病的非人类灵长类动物模型，概述了他们在阿尔茨海默病和痴呆症方面的方法：转化研究和临床干预。

研究人员目前正致力于表征和验证狨猴衰老和阿尔茨海默氏病的遗传、分子、功能和认知特征，这些狨猴的基因中含有与人类早发疾病相关的突变。科学家们希望加快药物发现渠道的步伐，为未来的转化研究重建基础，同时克服现有临床前模型固有的局限性。

“我们雄心勃勃地寻找阿尔茨海默病的治疗方法，”资深作者、皮特大学神经生物学教授阿方索·席尔瓦博士说。“我们正在建立一个流程，对阿尔茨海默病狨猴模型进行严格、微创的标准化测试，并公开共享数据。”

狨猴家族比近交啮齿类动物群体更能模仿遗传多样性的人类群体。而且由于狨猴的寿命比其他非人类灵长类动物短，研究人员可以在相对较短的时间内全面研究它们的衰老情况。

如果让其自然衰老，狨猴会自发地形成有毒的β-淀粉样蛋白和tau-淀粉样蛋白聚集体，这表明大脑中存在类似阿尔茨海默病的病理学。为了培育具有阿尔茨海默病遗传倾向的狨猴，研究人员使用 Crispr/Cas9 基因工程系统在 PSEN1 基因中引入了一系列突变。这些相同的突变会导致人类早发阿尔茨海默病。

Presenilin-1 是 PSEN1 编码的蛋白质，在淀粉样蛋白缠结的产生中发挥着关键作用，并且，就像人类患者一样，PSEN1 基因突变的狨猴在青春期开始出现类似阿尔茨海默病的病症。

在建立模型时，研究小组对狨猴采用了从实验室到临床的方法，就好像它们是人类患者一样。为了表征和验证新模型，研究人员正在采用一系列非侵入性测试，包括行为研究、血液生物标志物的纵向分析以及定期 PET 扫描来评估脑功能和脑组织的病理变化。这些测试旨在绘制和比较健康对照组和遗传上易患早发性阿尔茨海默病的动物之间的衰老轨迹，并将淀粉样蛋白和 tau 蛋白水平的渐进变化与认知变化相关联。

研究人员还计划研究伴随疾病进展的其他因素，包括脑血屏障通透性、血管硬度和新陈代谢，并通过定期对皮肤细胞取样来分析基因表达谱随时间的变化。

“我们需要新的模型来了解正常和病理性衰老背后的潜在生物过程，”主要作者兼通讯作者、皮特衰老研究所神经生物学副教授兼临床前研究副主任 Stacey Rizzo博士说。“以良好控制的方式追踪动物从出生起，将使我们能够推测分子和遗传变化如何转化为大脑中的病理生理学后果，并设计出方法来阻止它们陷入不可逆转的境地。”