对胎盘健康至关重要的蛋白质可能是生殖状况的目标

免疫细胞在怀孕期间发挥着关键作用，调节免疫系统反应，使胎儿能够发育，同时保护父母和胎儿免受病毒等外界攻击。在一项新的研究中，耶鲁大学的研究人员发现，遍布全身的一种特殊蛋白质在这种重要的免疫系统调节中发挥着重要作用，影响怀孕早期的胎盘健康。

他们说，这些发现可能会在未来带来治疗生殖疾病的新疗法。

这项研究由耶鲁大学医学院的Reshef Tal领导，于 10 月 10 日发表在《JCI Insight》杂志上。

人类胎儿含有来自父母双方的遗传物质，这使得它对孕妇的身体来说部分是外来的。因此，免疫系统需要做出调整，平衡对发育中胎儿的耐受性和对病毒等有害外来侵害的保护。

其中许多适应发生在蜕膜内，蜕膜是围绕胎盘并与胎盘接触的组织。该研究小组之前的研究表明，在怀孕早期，包括免疫细胞在内的骨髓细胞会迁移到子宫和蜕膜。研究人员对将这些细胞招募到怀孕子宫的机制很感兴趣。

先前的研究表明，一种名为 CXC 趋化因子受体 4 型(CXCR4)的蛋白质以及与其结合的蛋白质对于在身体周围的器官和组织中运输骨髓细胞至关重要。怀孕初期，CXCR4 在子宫中的表达量也较高。

耶鲁大学医学院妇产科和生殖科学助理教授、该研究的资深作者 Tal 说：“之前的研究结果表明 CXCR4 在怀孕中具有重要功能。” “我们想了解它在妊娠维持和蜕膜免疫功能中的总体作用。”

首先，研究人员删除了成年雌性小鼠中编码 CXCR4 的基因，有效地将这种蛋白质从体内清除。与正常小鼠相比，没有CXCR4的小鼠在怀孕期间失去更多胎儿，并且产仔数更小。然而，当仅在子宫中去除 CXCR4 时，不会对妊娠产生负面影响。

“这一发现表明，在妊娠维持中发挥重要作用的不是子宫细胞本身内的 CXCR4 表达，而是子宫外部的 CXCR4 表达，”Tal 说。

由于免疫细胞是从器官外部招募到子宫的，研究人员随后研究了 CXCR4 缺失如何影响蜕膜中的免疫细胞群。在怀孕早期，蜕膜中的大多数免疫细胞都是所谓的“自然杀伤”细胞。在身体周围，这些白细胞会破坏病变细胞，但在怀孕早期，蜕膜中的这些自然杀伤细胞在胎盘正常发育和胎儿开始接受营养所需的大量组织和血管重塑中发挥着关键作用和来自父母的氧气。

在没有 CXCR4 的小鼠中，被贩运到子宫的自然杀伤细胞较少，并且细胞异常聚集。这些自然杀伤细胞还以低于平常的水平表达一种特定的酶(颗粒酶 B)，导致子宫异常炎症反应。此外，小鼠胎盘和蜕膜中的血管排列不规则，可能会影响母体和胎儿之间的营养物质交换。

为了了解这些变化是否是由免疫细胞功能障碍引起的，研究人员将正常小鼠的健康骨髓移植到没有 CXCR4 的小鼠体内。

“我们发现这挽救了大部分影响，”塔尔说。

接受骨髓移植的小鼠的妊娠损失少于未移植的小鼠。研究人员发现，它们的胎盘中自然杀伤细胞水平、细胞分布、酶表达和血管排列也正常。

“这项研究的主要结论之一是，你可以利用骨髓细胞回归子宫的能力，影响蜕膜的免疫状态和胎盘的血管重塑，”塔尔说。

他说，这可以为治疗复发性流产和先兆子痫等生殖疾病提供新的治疗方法。

“在这些情况下，人们认为免疫因素和参与血管形成的因素不平衡，”塔尔说。“我们的研究结果可能会导致一种细胞疗法来治疗这些类型的疾病。”