新化合物在临床前模型中显示出治疗卢伽雷氏病的早期前景

在科学中，简单而彻底的观察可以引发最令人惊讶的发现。南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员注意到，缺乏癌症研究中感兴趣的蛋白质的小鼠随着年龄的增长，会表现出明显的运动功能异常迹象，包括失去协调性和力量。研究小组表明，缺乏这种蛋白质会导致受损线粒体的积累，从而影响运动功能。用一种药物治疗这些小鼠，引发受损线粒体的破坏，从而恢复了它们的运动功能。这项研究发表在《衰老细胞》杂志上。

这些小鼠的症状与肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的症状非常相似。ALS 通常被称为卢伽雷氏病，是一种毁灭性的神经退行性疾病，大脑和肌肉功能会随着时间的推移而衰退。ALS 的治疗选择很少，大多数患者在诊断后两到五年内死亡。用新药治疗研究小鼠后看到的结果显示出治疗 ALS 的令人兴奋的前景。

“我们没想到会在缺乏我们感兴趣的蛋白质的小鼠模型中检测到任何神经损伤，因为它们年轻时没有任何症状。然而，当他们变老时，我们能够看到神经系统问题的迹象，比如 ALS，” Besim Ogretmen 博士说。MUSC 脂质组学和药物发现领域 SmartState 特聘主席，领导该项目的研究人员团队，其中包括Natalia Oleinik 博士。，该文章的第一作者和Onder Albayram 博士。，他进行了行为研究，确定了小鼠的神经缺陷。

他说：“在实验室中的观察和细心帮助我们发现了一种有趣且意想不到的机制，该机制可能会带来创新的治疗方案，以在临床上克服 ALS 等疾病。”

Ogretmen 的研究中的小鼠缺乏一种名为 P17/PERMIT 的蛋白质，他的团队多年来一直在癌症背景下研究这种蛋白质。该蛋白质将某种酶转移到线粒体，线粒体是细胞的动力源，是细胞正常功能所必需的。然而，当线粒体受损或出现故障时，细胞必须清除它们才能保持健康。他们这样做的过程称为线粒体自噬。

线粒体自噬是由 P17/PERMIT 的作用触发的。它转运到线粒体的酶的作用是制造称为神经酰胺的分子。线粒体中这些神经酰胺的产生是开始破坏无法正常工作的线粒体所必需的。

当 P17/PERMIT 不存在时，就像 Ogretmen 小鼠的情况一样，整个过程就会被破坏。受损的线粒体不会开始自毁，它们会积累。

受损的线粒体也会在神经退行性疾病中积累，例如肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病。

一旦 Ogretmen 的团队了解了这种积累背后的机制，他们就意识到他们已经在癌症研究中开发出了一种可以针对它的药物。

“我们有一种药物可以克服 P17 的缺乏并恢复这种线粒体自噬过程，”他说。

对于癌症，给予高剂量的药物，使其积聚在线粒体中并切断肿瘤细胞的能量供应。对于神经退行性疾病，该药物的剂量较低，旨在通过防止受损线粒体的积累来保持细胞健康。

在这项研究中，接受这种药物治疗的老年小鼠恢复了一些协调性和力量。

“它们几乎变得像同龄的健康小鼠一样，”奥格雷特曼解释道。

虽然这种药物在小鼠身上很有希望，但在用于人类之前必须克服许多挑战。Ogretmen 团队必须解决的挑战之一是药物无法穿过保护大脑的屏障。他们必须使用特殊技术让药物以每日低剂量到达小鼠大脑。在接下来的研究中，Ogretmen 团队将探索让这种药物更有效地穿过屏障的新方法。他们还将探索治疗其他疾病，如阿尔茨海默病。

“我希望我们能够克服这些挑战，使该药物能够成为治疗这些疾病的潜在治疗剂，”奥格雷特曼说。

他和另一位 Hollings 研究员 Shikhar Mehrotra 博士共同创立了一家名为 Lipo-ImmunoTech LLC 的生物技术初创公司，旨在设计新药或改善治疗患者的药物输送。