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2024-08-02
HOXA9 蛋白在大多数急性髓系白血病 (AML) 病例中过度表达,并且与患者预后不良相关。然而,HOXA9 是一种难以靶向治疗的蛋白质,因此圣裘德儿童研究医院的研究人员寻找间接消灭它的方法。研究人员利用 CRISPR/Cas9 筛选,鉴定出了 RBM5,证明了 RBM5 表达与白血病细胞增殖之间的因果关系。这种联系是由 RBM5 作为基因表达中的 DNA 和 RNA 处理程序的新型双重功能驱动的。该研究今天发表在《基因组生物学》上。
HOXA9 蛋白过度表达是 AML 的一个标志,存在于超过 70% 的病例中,通常预后不良。虽然这表明它是一个有用的药物靶点,但该蛋白质作为转录因子的作用使其“无法成药”,因为干扰 HOXA9 的药物可能会产生许多其他脱靶效应。这启发研究人员通过研究 HOXA9 协同工作并依赖其发挥作用的蛋白质,从不同的角度解决这个问题。该论文的共同通讯作者、St. Jude肿瘤细胞生物学系的Chunliang Li博士就是这样的研究员。通过他最近的工作,设计了一种公正的 CRISPR 筛选策略来识别 HOXA9 的靶点,他发现了一个机会网络。
“自 2017 年实验室成立以来,这是我们持续不断的努力,”李说,“我们在 2019 年初建立了这个独特的报告系统,这是第一个真正代表这些白血病系统中 HOXA9 表达的报告系统。”
CRISPR/Cas9 筛选方法设计非常简单,但非常有效。它涉及将荧光标签附加到 HOXA9 基因并将其插入白血病细胞系中。这使得研究人员能够通过观察细胞中的荧光来追踪表达水平的差异。
“我们希望找到一个更有针对性或新颖的监管机构。因此,我们进行了无偏见的全基因组 CRISPR 筛选,以针对细胞中表达的所有基因,”Li 说。这使得研究人员能够检查 HOXA9 留下荧光指纹的不同途径。
令研究人员惊讶的是,剪接因子似乎是最具代表性的途径。
“这让我们感到非常惊讶,因为剪接因子调节转录本的不同组合,但通常不是调节水平。我们的数据表明这些蛋白质控制 HOXA9 表达水平,”Li 说。“所以,我们假设剪接因子可能还有另一种功能,比如双重功能。”
最引人注目的蛋白质是 RNA 结合蛋白 RBM5。研究人员发现,与其他细胞类型相比,RBM5 在白血病细胞中高度表达,并且 DNA 和 RNA 结合位点对其致癌功能至关重要。虽然 RBM 家族包含重要的 RNA 剪接因子,但它们在 DNA 转录中的功能尚不清楚。为了解决 RBM5/HOXA9 的直接转录调控问题,研究人员构建了一个允许 RBM5 急剧降解的系统。
“从细胞中去除 RBM5 蛋白后,HOXA9 mRNA 水平立即显着降低,”Li 解释道,“这种降低早在两个小时后就发生了,但并不影响 HOXA9 的剪接事件。” 此外,通过 HOXA9 的过度表达,被剥夺了产生 RBM5 能力的白血病细胞被拯救,进一步证明了这两种蛋白质之间的联系。
这些结果促使李希望探索该蛋白质作为治疗 AML 的药物靶点。
“我们认为 RBM5 是一个非常好的依赖性基因,根据我们的功能分析,它应该是一个很好的靶标,”他说。“如果我们能够特异性地靶向这些蛋白质的 DNA 结合亲和力,我们应该能够与其他现有疗法相结合,协同靶向 HOXA9 驱动的白血病。”
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