研究揭示蛋白质如何引导神经细胞前体转变为专门的神经元

大脑发育是一个高度协调的过程，涉及许多并行和连续的步骤。其中许多步骤取决于特定基因的激活。马克斯·普朗克生物智能研究所的 Christian Mayer 领导的团队发现，一种名为 MEIS2 的蛋白质在此过程中发挥着至关重要的作用：它激活形成抑制性投射神经元所需的基因。这些神经元对于运动控制和决策至关重要。严重智力障碍患者的 MEIS2 突变被发现会破坏这些过程。这项研究为大脑发育和基因突变的后果提供了宝贵的见解。

神经细胞是交织的家庭关系的一个典型例子。形成大脑的特殊细胞有数百种不同类型，所有这些细胞都是由一组有限的广义祖细胞(它们的不成熟的“父母”)发育而来。在发育过程中，单个祖细胞中仅激活一组特定的基因。激活基因的精确时间和组合决定了细胞将采取的发育路径。在某些情况下，表面上相同的前体细胞发育成截然不同的神经元。在其他情况下，不同的前体细胞会产生相同的神经细胞类型。

其复杂性令人震惊，并且在实验室中不容易解开。尽管如此，克里斯蒂安·梅耶尔和他的团队还是开始这样做(大脑多样性研究)。他们与慕尼黑和马德里的同事一起，为我们对神经元发育的理解添加了另一个拼图。

抑制细胞关系

科学家们研究了产生神经递质 GABA 的抑制性神经元的形成，众所周知，GABA 细胞表现出广泛的多样性。在成人大脑中，抑制性神经元可以局部起作用，也可以将长距离轴突延伸到远程大脑区域。局部连接的“中间神经元”是皮质回路的一个组成部分，相互连接皮质神经元。另一方面，远程“投射神经元”主要分布在皮质下区域。它们有助于激发行为、奖励学习和决策。中间神经元和投射神经元这两种类型都起源于发育中大脑的同一区域。从这里，新生神经元迁移到它们在大脑中的最终位置。

Christian Mayer 和他的团队使用条形码方法追踪前体细胞和年轻抑制性神经元之间的家族关系。他们发现，当前体细胞“决定”是否应该转变为中间神经元或投射神经元时，一种名为 MEIS2 的蛋白质发挥着重要作用：MEIS2 协助细胞机制激活前体细胞转变为投射神经元所需的基因。投射神经元。

具有深远影响的蛋白质

为了推进这一发展，MEIS2 与另一种称为 DLX5 的蛋白质一起工作。当 MEIS2 缺失或无法正常工作时，投射神经元的发育就会停滞，大部分前体细胞会转变成中间神经元。然而，MEIS2 本身无法完成这项工作。 “我们的实验表明 MEIS2 和 DLX5 必须同时在同一细胞中结合在一起，”Christian Mayer 解释道。 “只有两者结合才能充分激活驱动投射神经元发育的基因。”

之前关于在智力障碍和发育迟缓患者中发现的 MEIS2 变异的报告强调了这一过程的重要性。由于 MEIS2 基因的微小变化，产生了略有不同的蛋白质。 Christian Mayer 周围的团队在实验中测试了这种 MEIS2 变体，发现它导致无法诱导形成投射神经元所需的特定基因。 Christian Mayer 说：“MEIS2 无法激活形成投射神经元所必需的基因，这可能会导致神经发育障碍，例如在编码该蛋白的基因发生突变的患者中观察到的情况。”

基因的复杂控制

出于对这一发现的兴趣，研究人员深入研究了 MEIS2 激活投射神经元特异性基因的机制。 Christian Mayer 表示：“MEIS2 突变的患者会遭受多种影响，例如手指不规则、肺部到大脑发育受损或智力障碍。乍一看，这些症状没有任何共同点。”了解基因在身体的不同部位通常具有非常不同的作用是多么重要。”

基因组具有数百万个非编码调控元件，例如增强子、启动子和绝缘子。这些元素本身并不实际编码蛋白质，但它们的作用就像开关一样，控制基因打开和关闭的时间和地点。 “增强子是基因组的一部分，就像细胞中的解释器一样。如果 MEIS2 和 DLX5 一起存在，一组特定的增强子就会变得活跃。正是这组特定的增强子诱导大脑中的投射神经元基因。在身体的其他部位，MEIS2 与其他蛋白质相互作用，诱导不同组的增强子，”Christian Mayer 解释道。

最近对患者进行的大规模全外显子组测序研究为神经发育障碍的风险基因提供了系统且高度可靠的鉴定。未来的研究重点关注这些风险基因(例如 MEIS2)编码的蛋白质之间的分子相互作用，将为全面了解神经发育障碍的生物学机制铺平道路。