具有独特基因突变的兄弟姐妹为糖尿病研究提供了重要机会

在一对兄弟姐妹身上首次发现的基因突变帮助科学家进一步了解糖尿病的发展。

事情的起因是，这对兄弟姐妹在出生后的头几周被诊断出患有一种罕见的糖尿病。儿童早期糖尿病很罕见，人们认为这是多种基因变异的结果。

对于在 9 个月之前被诊断出患有此病的婴儿，埃克塞特大学提供基因检测服务。接受检测的婴儿中约有 50% 的治疗途径得到了改变。

然而，当对这对兄妹进行检测时，科学家未能发现任何已知病因的突变。

他们扩大了测试范围并进行了全基因组测序，以期找出以前未知的自身免疫性糖尿病病因。

通过这种方法，研究小组发现 PD-L1 编码基因中的突变可能是导致他们很早出现自身免疫性糖尿病的原因。

埃克塞特大学的研究作者马修·约翰逊博士评论道：“据我们所知，从未有人发现过 PD-L1 基因编码中存在致病突变的人。我们搜索了全球，查看了我们所知的所有大规模数据集，但还是没能找到另一个家族。

“因此，这些兄弟姐妹为我们提供了一个独特且极其重要的机会来研究当人类中这种基因被禁用时会发生什么。”

埃克塞特大学的研究人员与纽约洛克菲勒研究所和伦敦国王学院的同事合作，对这对兄弟姐妹进行了研究，研究资金由威康基金会、利奥娜·M 和哈里·B·赫尔姆斯利慈善信托基金、英国糖尿病协会和国立卫生研究院提供。

从兄弟姐妹身上采集了样本并带到伦敦国王学院，伦敦和纽约的团队在那里对细胞进行了全面的分析。

这项研究的共同作者、纽约洛克菲勒大学的 Masato Ogishi 博士说：“我们首先发现这种突变完全破坏了 PD-L1 蛋白的功能。然后我们研究了兄弟姐妹的免疫系统，寻找可能导致他们极早患上糖尿病的免疫异常。”

“正如我们之前描述的另外两个患有 PD-1 缺陷的兄弟姐妹，他们都患有多器官自身免疫性疾病，包括自身免疫性糖尿病和免疫细胞的广泛失调，我们预计在 PD-L1 缺陷的兄弟姐妹中会发现严重的免疫系统失调。

“令我们大吃一惊的是，在整个研究过程中，他们的免疫系统在几乎所有方面都表现正常。因此，PD-L1 对于预防自身免疫性糖尿病当然不可或缺，但 对于人类免疫系统的许多其他方面却可有可无 。我们认为，PD-L2 是 PD-1 的另一种配体，尽管研究程度不如 PD-L1，但当 PD-L1 不可用时，它可能充当备用系统。这一概念需要在人工阻断 PD-L1 作为癌症免疫疗法的背景下进一步研究。”

这项研究的共同作者、伦敦国王学院的蒂莫西·特里教授说：“通过研究这对兄弟姐妹——据我们所知，他们是世界上独一无二的——我们发现 PD-L1 基因对于避免自身免疫性糖尿病至关重要，但对于‘日常’免疫功能却并非必不可少。这引出了一个大问题：‘PD-L1 在我们的胰腺中起什么作用，使其对于防止我们的免疫细胞破坏我们的 β 细胞至关重要?’

“我们知道，在某些情况下，β 细胞会表达 PD-L1。然而，胰腺中的某些类型的免疫细胞也会表达 PD-L1。我们现在需要弄清楚不同细胞类型之间的“沟通”，这对于预防自身免疫性糖尿病至关重要。