长读RNA测序揭示阿尔茨海默病中的关键基因表达

肯塔基大学桑德斯-布朗老龄化研究中心的研究人员正在致力于开发一种针对阿尔茨海默病的症状前疾病诊断工具。

“虽然显然需要更好的治疗方法，但如果在症状出现后才进行治疗，那么这种治疗将没有多大意义。到那时，阿尔茨海默病已经破坏大脑数十年，以至于大脑无法再弥补极端的细胞死亡，”桑德斯布朗学院教员、医学院内科系副教授兼神经科学系联合教授马克·TW·埃伯特博士说。

埃伯特 (Ebbert) 领导的研究团队进行了一项研究，题为“利用深度长读 RNA 测序技术绘制老年人额叶皮层中医学相关 RNA 异构体多样性图谱”，该研究最近发表在《自然生物技术》杂志上。

他还是美国国立卫生研究院颁发的总额近 500 万美元的多个奖项的首席研究员，以及资助该项目的阿尔茨海默病协会、BrightFocus 基金会和 PhRMA 基金会的资助。

Ebbert 的团队包括主要作者 Bernardo Aguzzoli Heberle(桑德斯布朗大学的博士生)和 Jason A. Brandon 博士(桑德斯布朗大学及内科系的科学家)。

该团队正在使用一种被称为长读测序的尖端技术。这些技术使 DNA 和 RNA(一种帮助将遗传密码从 DNA 翻译成蛋白质的分子)的分析达到了新的水平。

单个人类基因可以产生多种不同的 RNA 和蛋白质分子(称为异构体)，使其能够发挥多种功能。长读测序可帮助 Sanders-Brown 研究人员识别和测量整个基因组中单个基因的这些 RNA 异构体。这也克服了标准短读测序的技术限制。

“为了验证这一原理，我们对衰老的额叶皮质脑组织进行了测序——既包括健康大脑，也包括阿尔茨海默病患者大脑。我们的团队发现，即使整体基因活性没有变化，阿尔茨海默病患者大脑中也有 99 种 RNA 亚型增加或减少，”Ebbert 说。“这表明了解基因亚型及其独特功能以及它们在人类健康和疾病中的作用非常重要。事实上，我们发现了 1,900 多个表达与人类疾病相关的多种 RNA 亚型的基因。”

桑德斯布朗大学的研究小组发现，其中一些基因与大脑相关疾病具有医学相关性，包括阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症谱系障碍和物质使用障碍。

“了解人类基因组的这一步令人兴奋，但这还远远不够。我们还有很多工作要做，以了解单个 RNA 异构体如何与疾病(包括阿尔茨海默病)有关，以及如何针对它们进行治疗。如果我们要战胜阿尔茨海默病，还有很多工作要做，”埃伯特说。

研究小组还从线粒体 DNA 中发现了五种新的复杂 RNA 变体。研究人员认为，这是首次在人类组织中发现这种遗传物质的研究。

“尽管这些基因的表达水平很低，但它们可以作为线粒体功能的生物标记，而线粒体功能在许多与年龄相关的疾病中发挥着重要作用。了解这些新的亚型在人类健康和疾病中的作用至关重要，”埃伯特说。