人源化斑马鱼可以帮助寻找MS药物

斑马鱼是世界各地研究人员的模式生物：它可用于研究在人体中也以类似形式发生的重要生理过程。因此，它通常用于寻找可能的抗疾病活性物质。波恩大学的研究人员现在描述了一种创新的方法来做到这一点。在这个过程中，幼鱼变得更像“人类”。这种人性化可以使寻找活性药物物质的效率更高。试点研究的结果已发表在《细胞化学生物学》杂志上。

许多水族馆爱好者应该知道斑马鱼，主要是因为它具有惊人的色素沉着。然而，这种动物得名的特征性黑蓝色条纹只会随着时间的推移而形成。另一方面，它的睫毛大小的幼虫或多或少是透明的。因此可以在光学显微镜下观察到它们体内的许多发育过程。出于这个原因，它们现在成为全球研究小组的模式生物。

例如，在波恩大学，我们正在研究斑马鱼如何修复有缺陷的神经组织。我们也对此感兴趣，因为参与这一过程的许多基因也以类似的形式存在于人类中。”

原则上，在鱼类中促进这些修复基因的药物也可以在人类中发挥作用。然而，鱼和人类的基因组成之间的差异往往是显着的。因此，幼虫有时在寻找新药方面的用途有限。

鱼基因被人类基因取代

“因此，我们采取了不同的方法，”波恩大学药物生物学研究所的EviKostenis教授解释说。“对于已知在神经细胞修复中发挥作用的人类基因，我们在斑马鱼中寻找它的对应物。然后我们在鱼中切除了这个对应物，并用人类基因替换它。”新的遗传物质接管了原始斑马鱼基因的功能。“如果我们现在发现一种物质可以促进具有人类基因的鱼类的修复过程，那么很有可能人类也会出现这种情况，”这位科学家说，他也是跨学科研究领域的成员。波恩大学的“生命与健康”。

研究人员在他们对所谓的GPR17受体的初步研究中证明了这种替代方法有效。在人类中，它的过度激活会导致多发性硬化症(MS)等疾病。神经细胞通过电信号进行交流。它们的延伸部分被一种绝缘层包围，一种叫做髓磷脂的类脂质物质。它可以防止短路并显着加快刺激的传递。这种保护套是由称为少突胶质细胞的特殊细胞产生的。这些类似于微型章鱼：许多长臂从它们的细胞体中延伸出来，其中大部分由髓磷脂组成。就像绝缘胶带一样，它们在大脑发育过程中将自己包裹在神经细胞过程中。通常，保护层会持续一生。

然而，在多发性硬化症中，身体自身的免疫系统会破坏髓鞘层。这会导致神经系统疾病，例如言语、视力或行走。但通常情况下，大脑中有未成熟的少突胶质细胞用于修复工作。当损坏发生时，它们会成熟并修补漏洞。在多发性硬化症中，这种机制被破坏了——许多细胞绝缘胶带供体细胞仍处于未成熟状态。GPR17受体似乎对此负主要责任：如果它被分子信号激活，它会减慢少突胶质细胞的成熟。

“斑马鱼也有GPR17受体，”与Kostenis和Odermatt一起领导这项研究的JesusGomeza博士解释道。“而且它还调节成熟的少突胶质细胞数量。”研究人员现在用人类对应物替换了部分受体基因-即负责接收分子信号的结构。“我们能够证明这种新的镶嵌基因在鱼幼虫中正常发挥作用，”Gomeza说。一种抑制试管中人类GPR17受体的分子也加速了改良鱼体内成熟少突胶质细胞的形成。

在寻找新的活性成分时，首先要在细胞培养物中测试物质。然后，只有个别的、非常有前途的候选者在小鼠或其他动物模型中进行测试。但即使他们在那里工作，对人体的测试仍然经常以清醒的方式结束。“人源化斑马鱼幼虫可以快速筛选出许多物质，而且成功率很高，因为目标基因来自人类，”BenjaminOdermatt解释说。“从我们的角度来看，这是一个非常有前途的药物开发途径。”