研究阐明了血细胞中的癌前克隆产物

根据一项研究，血液干细胞中常见的自发突变与更高的血癌和心血管疾病风险有关，它可能通过改变干细胞的基因活性编程和它们产生的血细胞组合来促进这些疾病的发生。这项研究由威尔康奈尔医学院、纽约长老会、纽约基因组中心、哈佛医学院和达纳-法伯癌症研究所的研究人员共同领导。

被称为DNMT3AR882的血液干细胞突变导致大量循环血细胞的生长，或“克隆生长”，也含有这种突变。一般来说，随着年龄的增长，这种突变的生长变得越来越普遍，并且被认为代表了癌症发展的非常早期的癌变前阶段。然而，它们如何产生的分子细节很难确定，因为突变细胞的外观和功能与正常细胞大致相同。在这项于9月22日发表在NatureGenetics上的研究中，研究人员克服了这一挑战，阐明了R882突变对DNMT3A的影响，DNMT3A是血细胞中最常见的突变基因。

“这些发现帮助我们了解这些突变细胞如何长出正常细胞，并为未来可能针对这些细胞进行干预以预防癌症和其他克隆生长相关疾病铺平道路，”该研究的资深作者、医学副教授DanLandau博士说在血液学和医学肿瘤学部，生理学和生物物理学副教授，威尔康奈尔医学的桑德拉和爱德华迈耶癌症中心成员，纽约基因组中心的核心教员和纽约长老会/威尔的肿瘤学家康奈尔医疗中心。

该研究是Landau博士的实验室与哈佛医学院和DanaFarber癌症研究所的医学教授IreneGhobrial博士的实验室之间的合作。Ghobrial博士的团队提供了来自多发性骨髓瘤缓解患者骨髓的造血干细胞样本——他们发现，在这些患者中，血细胞克隆生长相对常见。

Landau博士的团队评估了来自患者的6,000多个细胞，使用“单细胞多组学”技术检测DNMT3AR882突变，并绘制基因活性和DNA上称为甲基化的化学标记，即关闭附近基因的编程标记.通过这种方式，他们以前所未有的方式详细记录了含有突变的造血干细胞与正常细胞的不同之处。

例如，研究人员发现，突变干细胞产生的成熟血细胞偏向于红细胞和制造凝血血小板的细胞——这为克隆性增生患者患心血管疾病的风险增加提供了潜在的理由。在他们的血液中。

DNMT3A基因通常编码一种叫做甲基转移酶的酶，它有助于在DNA上进行甲基化。研究人员发现，突变对正常甲基化的破坏导致整个基因组缺乏这些“关闭开关”以及关键基因的异常激活。后者包括炎症驱动基因和癌症相关的生长基因——所有这些都与突变细胞的生长和生存优势相一致，并且它们发展为癌症的风险更高。

“我们希望通过发现这样的分子特征，我们将能够针对这些克隆产物并预防仍然健康的人的癌症发展，”该研究的共同第一作者、病理学助理教授AnnaNam博士说。病理学和检验医学系的检验医学和威尔康奈尔医学迈耶癌症中心的成员，以及纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的病理学家。

研究人员计划对其他突变引起的克隆产物进行进一步研究。他们还在开发他们的多组学技术，以提高这些研究的速度和规模。

“我们应该很快就能一次对更多细胞进行研究，让我们更全面地了解正在发生的事情，”共同第一作者、朗道三机构MD-PhD项目学生NevilleDusaj说。实验室。