人类免疫相关基因的选择是由黑死病驱动的

的欧洲人口。芝加哥大学、麦克马斯特大学和巴斯德研究所的新研究发现证据表明，人类历史上最黑暗的时期之一对人类造成了巨大的选择压力，改变了某些免疫相关基因变异的频率并影响我们今天对疾病的易感性。结果于10月19日发表在《自然》杂志上。

由鼠疫耶尔森氏菌引起的鼠疫全球大流行在北非、欧洲和亚洲的城市中消灭了30%至60%的人口，对人类乃至我们的基因组产生了巨大影响。

“这是评估单一病原体对人类进化影响的一种非常直接的方法，”LuisBarreiro博士说。，芝加哥大学遗传医学教授，该研究的共同高级作者。“长期以来，人们一直推测黑死病可能是选择的一个重要原因，但在观察现代人群时很难证明这一点，因为从那时到现在，人类不得不面对许多其他的选择压力。唯一的办法是解决问题是缩小我们正在研究的时间窗口。”

在这项研究中，由于测序技术的最新进展，科学家们检查了来自伦敦和丹麦的200多人骨骼的古代DNA样本，这些人在1340年代后期黑死病瘟疫席卷该地区之前、期间和之后死亡。通过对一组300个免疫相关基因进行靶向测序，他们确定了四个基因，这些基因取决于变体，可以保护鼠疫杆菌或增加鼠疫杆菌的易感性。

Barreiro实验室的成员进行细胞培养实验。学分：芝加哥大学医学

“据我所知，这是第一次证明黑死病确实是人类免疫系统进化的重要选择压力，”巴雷罗说。

研究小组将注意力集中在一个与易感性特别密切相关的基因上：ERAP2。拥有两个拷贝的一种特定遗传变体(称为rs2549794)的个体能够产生ERAP2转录物的全长拷贝，因此产生更多的功能性蛋白质，与导致截断和非功能性版本的另一种变体相比成绩单。功能性ERAP2在帮助免疫系统识别感染的存在方面发挥作用。

“当巨噬细胞遇到细菌时，它会将其切成碎片，然后将它们呈递给其他免疫细胞，从而发出感染信号，”巴雷罗说。“拥有该基因的功能版本似乎可以创造优势，可能是通过增强我们的免疫系统感知入侵病原体的能力。根据我们的估计，拥有两个rs2549794变体副本将使一个人多出大约40%比那些拥有两个非功能变体副本的人更有可能在黑死病中幸存下来。”

该团队甚至测试了rs2549794变体如何影响活的人类细胞帮助对抗瘟疫的能力，确定表达两个变体拷贝的巨噬细胞比没有它的巨噬细胞更有效地中和鼠疫耶尔森氏菌。

“在体外检查ERAP2变体的影响使我们能够在功能上测试不同变体在受到活的鼠疫耶尔森菌挑战时如何影响现代人类免疫细胞的行为，”该组织负责人JavierPizarro-Cerda博士说。耶尔森氏菌研究组和巴斯德研究所世界卫生组织鼠疫合作中心主任。“结果支持了古老的DNA证据，即rs2549794对瘟疫具有保护作用。”

该团队进一步得出结论，选择rs2549794是我们基因组进化平衡行为的一部分。虽然ERAP2对黑死病具有保护作用，但在现代人群中，相同的变体与自身免疫性疾病的易感性增加有关，包括作为克罗恩病的已知危险因素。

“像黑死病这样的疾病和流行病会对我们的基因组产生影响，就像要检测的考古项目一样，”麦克马斯特大学人类学教授、该研究的共同高级作者亨德里克·波纳尔博士说。“这是对流行病如何改变我们的基因组但在现代人群中未被发现的首次研究。这些基因处于平衡选择之下——在数百年的瘟疫流行期间提供巨大保护的东西现在已证明与自身免疫相关。过度活跃的免疫系统在过去可能很棒，但在今天的环境中，它可能没有那么有用。”

未来的研究将扩大该项目以检查整个基因组，而不仅仅是一组选定的免疫相关基因;该团队希望探索影响现代人类对细菌易感性的遗传变异，并将它们与这些古老的DNA样本进行比较，以确定这些变异是否也是自然选择的结果。

“有很多关于病原体如何塑造人类进化的讨论，因此能够正式证明哪些途径和基因已成为目标确实有助于我们了解是什么让人类在今天适应和存在，”巴雷罗说。“这告诉我们，让我们能够在整个历史中生存的机制，以及我们今天仍然在这里的原因。”

的欧洲人口。芝加哥大学、麦克马斯特大学和巴斯德研究所的新研究发现证据表明，人类历史上最黑暗的时期之一对人类造成了巨大的选择压力，改变了某些免疫相关基因变异的频率并影响我们今天对疾病的易感性。结果于10月19日发表在《自然》杂志上。

由鼠疫耶尔森氏菌引起的鼠疫全球大流行在北非、欧洲和亚洲的城市中消灭了30%至60%的人口，对人类乃至我们的基因组产生了巨大影响。

“这是评估单一病原体对人类进化影响的一种非常直接的方法，”LuisBarreiro博士说。，芝加哥大学遗传医学教授，该研究的共同高级作者。“长期以来，人们一直推测黑死病可能是选择的一个重要原因，但在观察现代人群时很难证明这一点，因为从那时到现在，人类不得不面对许多其他的选择压力。唯一的办法是解决问题是缩小我们正在研究的时间窗口。”

在这项研究中，由于测序技术的最新进展，科学家们检查了来自伦敦和丹麦的200多人骨骼的古代DNA样本，这些人在1340年代后期黑死病瘟疫席卷该地区之前、期间和之后死亡。通过对一组300个免疫相关基因进行靶向测序，他们确定了四个基因，这些基因取决于变体，可以保护鼠疫杆菌或增加鼠疫杆菌的易感性。

Barreiro实验室的成员进行细胞培养实验。学分：芝加哥大学医学

“据我所知，这是第一次证明黑死病确实是人类免疫系统进化的重要选择压力，”巴雷罗说。

研究小组将注意力集中在一个与易感性特别密切相关的基因上：ERAP2。拥有两个拷贝的一种特定遗传变体(称为rs2549794)的个体能够产生ERAP2转录物的全长拷贝，因此产生更多的功能性蛋白质，与导致截断和非功能性版本的另一种变体相比成绩单。功能性ERAP2在帮助免疫系统识别感染的存在方面发挥作用。

“当巨噬细胞遇到细菌时，它会将其切成碎片，然后将它们呈递给其他免疫细胞，从而发出感染信号，”巴雷罗说。“拥有该基因的功能版本似乎可以创造优势，可能是通过增强我们的免疫系统感知入侵病原体的能力。根据我们的估计，拥有两个rs2549794变体副本将使一个人多出大约40%比那些拥有两个非功能变体副本的人更有可能在黑死病中幸存下来。”

该团队甚至测试了rs2549794变体如何影响活的人类细胞帮助对抗瘟疫的能力，确定表达两个变体拷贝的巨噬细胞比没有它的巨噬细胞更有效地中和鼠疫耶尔森氏菌。

“在体外检查ERAP2变体的影响使我们能够在功能上测试不同变体在受到活的鼠疫耶尔森菌挑战时如何影响现代人类免疫细胞的行为，”该组织负责人JavierPizarro-Cerda博士说。耶尔森氏菌研究组和巴斯德研究所世界卫生组织鼠疫合作中心主任。“结果支持了古老的DNA证据，即rs2549794对瘟疫具有保护作用。”

该团队进一步得出结论，选择rs2549794是我们基因组进化平衡行为的一部分。虽然ERAP2对黑死病具有保护作用，但在现代人群中，相同的变体与自身免疫性疾病的易感性增加有关，包括作为克罗恩病的已知危险因素。

“像黑死病这样的疾病和流行病会对我们的基因组产生影响，就像要检测的考古项目一样，”麦克马斯特大学人类学教授、该研究的共同高级作者亨德里克·波纳尔博士说。“这是对流行病如何改变我们的基因组但在现代人群中未被发现的首次研究。这些基因处于平衡选择之下——在数百年的瘟疫流行期间提供巨大保护的东西现在已证明与自身免疫相关。过度活跃的免疫系统在过去可能很棒，但在今天的环境中，它可能没有那么有用。”

未来的研究将扩大该项目以检查整个基因组，而不仅仅是一组选定的免疫相关基因;该团队希望探索影响现代人类对细菌易感性的遗传变异，并将它们与这些古老的DNA样本进行比较，以确定这些变异是否也是自然选择的结果。

“有很多关于病原体如何塑造人类进化的讨论，因此能够正式证明哪些途径和基因已成为目标确实有助于我们了解是什么让人类在今天适应和存在，”巴雷罗说。“这告诉我们，让我们能够在整个历史中生存的机制，以及我们今天仍然在这里的原因。”