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2024-08-02
铁质疏松症是由过量的脂质过氧化物和膜损伤驱动的铁依赖性调节细胞死亡过程,可以增强癌症对化疗的脆弱性。生物膜中不饱和脂质(UL)的脂质过氧化是诱导铁癞化的关键。
然而,亲水性极性非电解质(例如,过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(•OH))和离子向脂质双层的中心扩散,以启动脂质过氧化。改善脂质双层中扩散受限ROS的局部含量是通过诱导铁癞化的一种潜在策略,可以启动过氧化。
中国科学院化学研究所的一个研究小组在《国家科学评论》上发表了一篇在线文章。
研究人员嵌入了PEG基化超小型γ-铁2O3纳米颗粒(IO-PEG)进入脂质体的双层中以构建Lp-IO脂质体。在脂质双层中,IO-PEG促进从H生成•OH的双层内2O2.双层内UL通过•OH迅速过氧化成LPO。
同时,分子动力学模拟表明,两亲PEG部分与脂质体膜的整合提高了其对H的渗透性。2O2•OH,进一步促进LPO的生产。液相色谱-质谱分析表明,不饱和PC、LPC和SM在Lp-IO中充氧,PC/LPC/SM的过氧化脆弱性随其不饱和度而普遍增强。
Lp-IO在体外显着改善了诱导肿瘤细胞铁的ROS和LPO水平。脂质体原型(Lp)和IO-PEG都没有在肿瘤细胞中引起明显的抑制。此外,研究人员将IO-PEG嵌入由16:0PC组成的脂质体的双层中,以构建无UL的Lp-IO脂质体,并发现无UL的Lp-IO不能诱导铁。因此,脂质双层的不饱和脂质在Lp-IO系统中起着关键作用,以启动双层内脂质过氧化并诱导肿瘤细胞铁质疏松作用。
在体内,Lp-IO的肿瘤抑制率为〜66.2%,并且在2.5mgFe/kg剂量下可忽略不计的副作用。此外,Lp-IO还支持可追溯的磁共振成像和pH/ROS双响应药物递送。通过用Lp-IO递送阿霉素(能够抑制xCT和GPX-4)实现化疗和铁血病的协同抗肿瘤作用。
本研究揭示了双层内脂质过氧化在诱导细胞铁质增多中的关键作用,并为肿瘤细胞铁质疏松作用启动脂质过氧化提供了有效的策略。还有望通过精确调控铁质,实现铁血病相关疾病的有效治疗。
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