研究人员使用创新的集成功能基因组学方法发现了50个新的帕金森病候选基因

许多神经退行性疾病，如帕金森病(PD)，是由几个基因(即多基因)突变的综合影响所致。尽管先前的研究已经确定了一些导致家族性或散发性PD病例的基因，但我们仍然远未了解导致这种复杂疾病的全部基因谱。德克萨斯儿童医院和贝勒医学院Jan和DanDuncan神经学研究所的研究人员最近开发了一种综合功能基因组学方法，该方法导致发现了50个基因，这些基因首次被证明可以改变疾病中的PD病理学。动物模型。该研究发表在《人类分子遗传学》上。

这项研究由贝勒学院教授、邓肯NRI研究员JuanBotas博士领导。该研究的亮点是该团队开发的一种新的多学科高通量方法，用于识别和功能验证数十种PD引起和神经保护基因。

通常，识别和功能验证基因在遗传疾病中的作用需要数年时间，这对于像PD这样的多基因疾病来说是一项特别繁重的任务。通过在单一筛选策略中整合多种计算和体内生物学方法，该团队能够在相当短的时间内识别和验证许多PD基因候选者。

自2005年以来，全基因组关联研究(GWAS)已被用于分析大量个体的基因组，以识别与复杂遗传疾病风险增加相关的基因组变异。虽然这种方法揭示了可能与特定疾病潜在相关的基因位点/基因变异，但有必要在体外培养细胞中和/或在动物模型中进行进一步深入研究，以证明这些变异在发病机制中的生物学作用这种疾病，这是劳动密集型和耗时的过程。近年来，一种称为全转录组关联研究(TWAS)的新方法被开发出来，用于预测复杂疾病的遗传风险。将TWAS和GWAS与机器学习算法相结合，让他们深入了解了这些变体的潜在功能。然而，两种方法鉴定的基因都需要进一步的实验验证。

为了加快基因验证过程，本研究的主要作者、研究生李嘉阳等人开发了一种多步骤方法，结合了几种计算和体内验证方法。

“首先，我们通过GWAS和TWAS提名了160个潜在的PD候选基因，这些基因使用其他最先进的计算工具进行了进一步分析，并产生了80个高置信度的PD基因，”李说。“其次，我们通过评估这些候选者的表达模式在PD患者的大脑和血液转录组中是否发生改变，建立了这些候选者与PD相关病理学之间的联系。最后，评估这些候选者之间的功能关系并评估哪些生物学途径他们参与其中，我们进行了几次计算机和体内分析，最终产生了50个PD风险基因和14个潜在的神经保护基因。”

博塔斯博士说：“我们在鉴定这么多新变体方面的成功以及我们在此筛选的每个步骤中获得的结果的显着一致性支持这是鉴定和验证新的PD候选基因的有力方法。”“此外，只要基因组信息随时可用，这种方法就可以广泛应用于各种复杂的遗传疾病，因此，我们预计这项研究将对PD以外的疾病领域产生广泛影响。”