突变酶的泄漏活性是神经退行性疾病的基础

松小脑共济失调是一组神经退行性疾病，其特征是浦肯野细胞(小脑中的一种主要神经元)退化。由此产生的小脑功能障碍导致患者失去运动协调和控制。

该疾病的一个亚型，脊髓小脑性共济失调14型(SCA14)，被发现是由蛋白激酶C-γ(PKCγ)突变引起的，PKCγ是一种调节浦肯野细胞中其他蛋白质的酶。但这些突变究竟如何改变酶的功能以最终驱动神经退行性变仍然未知。

在2022年9月27日发表在《科学信号》杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，SCA14相关突变破坏了PKCγ的自抑制和降解，导致酶活性水平升高。这种持续的“泄漏”活动改变了浦肯野细胞的磷酸化蛋白质组以驱动小脑病理学。

“我们的研究结果揭示了脊髓小脑共济失调的重要机制，并将PKCγ定位为这种神经退行性疾病的有希望的治疗靶点，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院药理学特聘教授AlexandraC.Newton博士说。

为了了解SCA14相关突变如何影响酶的功能，研究人员首先测量了培养细胞中不同PKCγ变体的活性水平。与更常见的PKCγ变体相比，在蛋白质的C1A和C1B结构域中具有SCA14突变的那些显示出显着增强的酶活性，进一步的实验证实这是由于构象变化损害了酶的自抑制和降解。

自动抑制是一种现场调节机制，其中分子结构中的某些结构域起到抑制其自身功能的作用。

研究人员随后发现，增强的PKCγ活性导致细胞环境磷酸化状态的下游级联变化，特别是与轴突发育和细胞骨架结构相关的信号通路失调。

PKCγ自身抑制的破坏程度与疾病严重程度相关，诱导特别高水平PKCγ活性的突变也与较早发病年龄有关。

PKCγ本身受细胞内钙的调节，许多其他类型的脊髓小脑共济失调是由影响钙稳态的突变驱动的。因此，作者认为靶向PKCγ可能会纠正这种更广泛的信号通路，并证明在治疗多种形式的疾病方面是有效的。

“这为治疗靶向PKCγ带来了令人兴奋的可能性，不仅在SCA14中，而且在许多其他脊髓小脑共济失调亚型中，”牛顿说。

该研究的合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的CailaA.Pilo、TimothyR.Baffi、AlexandrP.Kornev、MayaT.Kunkel、MarioMalfavon、Leigh-AnaRossitto、DavidJ.Gonzalez和SusanS.Taylor;华盛顿大学的Dong-HuiChen、DanielX.Chen和WendyH.Raskind;乔治亚大学的Liang-ChinHuang和NatarajanKannan;伊丽莎白女王大学医院的CherylLongman和GeorgeGorrie。

该研究部分由美国国立卫生研究院(赠款R35GM122523、R01NS069719和R35GM139656)、Zionic共济失调基金和国家共济失调基金会资助。