使肿瘤诊断对肾脏更友好

Paul Scherrer Institute PSI 的研究人员与苏黎世联邦理工学院合作，优化了一种使用放射性核素进行肿瘤诊断的方法。现在可以通过分子技巧显着减少潜在的副作用。研究人员在最新一期的生物有机与药物化学中报告了他们的研究结果。

随着一类新的所谓放射性药物的开发，研究人员已经能够解决放射性物质长期留在肾脏中的问题。他们的方法依赖于一种额外的蛋白质，这种蛋白质可以在肾脏中分裂。这种分裂将放射性物质从药物中分离出来，使其直接进入泌尿道，以便排出体外。

放射性药物是通过注射给药的药物，可用于检测和攻击体内的肿瘤。原则上，这些物质由放射性核素和生物分子组成。生物分子，例如抗体或肽，专门停靠在组织的某些表面结构上。放射性核素发出辐射，可用于检测肿瘤或破坏肿瘤。

原理听起来很简单，但在获得可随时使用的药物的过程中，还有许多障碍需要克服。除了将放射性核素与生物分子偶联的纯粹实际困难之外，首先找到正确的分子是必不可少且具有挑战性的。PSI 放射性药物科学中心药理学组负责人 Martin Béhé 解释了这个问题：“如果分子太特异，就有可能无法检测到所有肿瘤。但是，如果太笼统，它可能与健康组织结合，导致假阳性诊断。”

靶向细胞外基质

然而，对于合适的分子，除了肿瘤表面外，还有其他可能的目标，例如所谓的细胞外基质。Martin Béhé 领导的研究小组没有直接针对肿瘤，而是针对这种细胞外基质。它是位于细胞之间的组织部分。

你可以把这个空间想象成一个细胞被嵌入其中的三维框架——一个高度复杂和灵活的框架，因为细胞外基质与细胞不断交换并调节，例如，细胞生长和细胞内化学平衡. 在病理过程中，例如癌细胞的生长，细胞外基质也起着至关重要的作用。

许多研究表明，其中存在的某些蛋白质会促进癌细胞的活力。事实上，已经表明肿瘤生长伴随着细胞外基质的重塑。

由 PSI 的 Martin Béhé 和苏黎世联邦理工学院应用力学生物学实验室负责人 Viola Vogel 领导的研究人员希望利用这种重塑将放射性核素带入肿瘤组织。具体来说，他们专注于基质中的一种特定蛋白质，称为纤连蛋白。在健康组织中，纤连蛋白表现出延伸的、紧绷的结构，随着疾病的进展开始松弛。

Martin Béhé 做了一个类比：“你可以把它想象成一个机械弹簧。当弹簧绷紧时，各个线圈之间有很大的间隙，药物无法粘合。另一方面，如果弹簧松弛，间隙被关闭，结合亲和力增加。”

因此纤连蛋白在保持其化学组成的同时发生结构变化。然而，这种变化足以显着增加与某些肽的结合亲和力。

在 2017 年发表在《自然通讯》上的一项早期研究中，Martin Béhé 和他的团队能够证明，所谓的纤连蛋白结合肽 (FnBPs) 可以用作载体，将放射性核素转运到靶向肿瘤的细胞外基质中。方式。为此，研究人员将纤连蛋白结合肽 FnBP5 与放射性同位素铟 111 结合起来。借助这种放射性药物，可以在临床前阶段成功检测出前列腺癌。然而，放射性核素不仅在肿瘤中积累，还在肾脏中积累。

肾脏的问题

肾脏中高水平的放射性沉积物不仅会干扰成像，还会损害肾脏。问题的出现是因为许多蛋白质和肽在通过尿液排出之前就被肾脏过滤掉了。这个复杂的过程会导致与肽结合的放射性核素在肾脏中停留很长时间，然后才最终完全分解或以其他方式处理。

为了解决这个问题，研究人员用一种可以在肾脏中分裂的特殊蛋白质修饰了 FnBP5 肽。这种蛋白质充当原始肽和放射性核素之间的桥梁。因此，FnBP5 仍然可以与纤连蛋白对接，并通过放射性核素使肿瘤可见。但一旦改良药物进入肾脏，额外添加的蛋白质就会被切断，放射性核素会直接进入泌尿道，然后从那里排出体外。

通过这种分子技巧，研究人员能够保持原始药物的有效性，同时有效地减少肾脏中的放射性沉积物。Béhé 说，他们“希望我们的发现也可以用于其他与类似副作用相关的放射性药物。”