全基因组测序是更全面的产前检测lBGIPerspectives

华大基因与湖北省妇幼保健院(MCHH)在npjGenomicMedicine上发表全基因组测序研究成果。这些结果首次在一个大型队列中系统地揭示了胎儿中枢神经系统(CNS)异常的基因组结构，并分享了全基因组测序如何增强对胎儿CNS异常的检测。

胎儿中枢神经系统(CNS)异常是最常见的先天性异常之一，仅神经管缺陷(NTD)的发生率就达到18.6/10,000。对于每一个希望拥有一个健康宝宝的父母来说，产前检查为临床决策提供了关键信息。

目前，超声检查是评估胎儿中枢神经系统缺陷最重要的方式。在这个阶段通过医学影像诊断胎儿中枢神经系统异常仍然非常具有挑战性，因为胎儿及其大脑正在不断发育。

尽管先前已经研究了数百种涉及中枢神经系统的遗传条件，但仍然缺乏对它们在成像测试中表现出的特征的研究。此外，缺乏针对胎儿CNS异常的大型队列基因组学研究。

本研究分为两个阶段，首先使用低深度全基因组测序分析非整倍性和拷贝数变异，然后继续对低深度全基因组测序阴性样本进行40X全基因组测序，进一步分析单核苷酸变异和小片段拷贝数变异，以系统地解析与胎儿CNS异常相关的基因，并证明全基因组测序在产前疾病诊断中的作用及其作为临床诊断工具的潜力。

2015年至2017年，研究团队收集了162个与中枢神经系统异常相关的临床样本。本研究共鉴定出18个非整倍体变异、21个拷贝数变异、3个小片段拷贝数变异和26个单核苷酸变异，包括15个新突变。通过对这些变异进行统计分析，有效诊断出62例中枢神经系统异常，检出率为38.3%。在这些病例中，小头畸形和全前脑异常的检出率超过70%。

在本研究中检测到的29个包含诊断变异的关键基因中，有5个存在于多个样本中。这些诊断变异在70.8%的具有CNS和非CNS异常的胎儿中检测到，而只有24.6%的只有CNS异常的胎儿中检测到。

还发现全基因组测序是一种比目前临床实践中使用的其他测试更全面的测试。低深度全基因组测序分析对微观拷贝数变异的检测率与核型分析相似，并且在不含微观拷贝数变异的样本中检测到额外2.3%的亚微观致病性拷贝数变异。此外，40X全基因组测序法的胎儿异常检出率较低深度全基因组测序法进一步提高18.9%，整体检出率高于全外显子组测序法。

考虑到临床应用，本研究还分析了全基因组测序的成本和时间。在华大基因平台上，全基因组测序的测序成本低于染色体微阵列和外显子组测序相结合的测序成本。此外，分析时间减少到与外显子组测序相近的水平，甚至比染色体微阵列分析和外显子组测序相结合的时间更短。

尽管全基因组测序分析在本研究中显示出明显的优势，但由于现阶段缺乏数据库限制，目前难以确定本研究中检测到的一些变异的实际临床意义。未来，如果可以分析更多的样本并将分析扩展到每个解剖系统，则可以进一步提高全基因组测序在产前检测中的应用。

华大基因将继续利用多组学技术，深入开展母婴健康相关研究，进一步支持临床检测技术的发展，为遗传病产前检测带来更多可能。

本项目遵循生物医学研究相关规定，并已获得妇幼保健院和华大基因伦理委员会的批准。