研究通过AtoI编辑对大脑发育过程中的RNA修饰提供了更细致入微的见解

西奈山的研究人员已经对大脑中数千个位点进行了编目，在整个人类生命周期中，RNA在被称为腺苷到肌苷(A-to-I)编辑的过程中进行了修饰，为了解大脑中的细胞和分子机制提供了重要的新途径。大脑发育以及它们如何影响健康和疾病。

在《细胞报告》上发表的一项研究中，该团队描述了大脑中RNA编辑的速度如何随着个体年龄的增长而增加，这对于剖析一系列神经发育和衰老障碍中A-to-I编辑改变的病理学具有重要意义。

我们的工作为人类大脑发育过程中A-to-I编辑对RNA修饰的贡献提供了更细致和准确的见解。该领域已经在大脑中确定了数百万个A-to-I位点，这使得确定其中哪些可能具有生理重要性变得特别具有挑战性。我们将范围缩小到大约10,000个具有从早期胎儿发育到晚期衰老的潜在功能作用的位点。通过提供这些位点的图谱，我们打开了通过A-to-IRNA修饰镜头进一步了解大脑神经发育的大门。”

MichaelBreen博士，高级作者，精神病学、遗传学和基因组科学助理教授，西奈山伊坎医学院，西弗自闭症研究和治疗中心成员

DNA拥有人类和其他生物的遗传蓝图，但RNA实际上执行它的指令来创造功能性蛋白质。在RNA上积累的修饰可以改变蛋白质最终发挥作用的方式。ADAR酶家族引入了这些单独的A-to-I变化。已知少数这些编辑通过调节大脑中的突触传递和神经元信号传导，在胎儿早期发育过程中发挥重要的生理作用。这项工作表明，在人类的整个生命周期中，大脑中的RNA积累了数千个单独的编辑，随着年龄的增长，这些变化可能会产生功能性后果。

西奈山研究生成并汇编了800多人的大脑RNA序列数据。这些数据涵盖了产前和产后发育的所有阶段，从最初的胚胎祖细胞到功能不同的百岁老人脑组织。这种广泛的扫描使研究人员能够开发一个模型，首次描述A-to-I编辑如何在一生中进化，其中未经编辑的RNA被表达，并可能翻译成蛋白质，更主要是在胎儿发育期间，而编辑的RNA在成人大脑中更为丰富。

“这意味着在老年期间，A-to-I编辑的编辑率和频率通常更高，包括稳定RNA结构和调节RNA与microRNA相互作用的方式，”Breen博士指出。他的研究小组还了解到，这些A-to-I位点的一个子集将新的氨基酸替换引入大脑的蛋白质编码区域，这一事件被称为RNA重新编码。这是一个特别重要的发现，因为RNA重新编码对蛋白质具有直接的功能和/或结构影响。

西奈山团队还试图回答遗传变异性如何解释A-to-I编辑随着个体年龄增长的一些差异的问题。他们了解到，由于在胎儿早期发育过程中编辑位点受到严格监管，因此基于独特遗传变异的数千个位点的编辑水平存在显着差异。这种区别在出生后的发育过程中变得均匀。从基础科学的角度来看，研究人员发现的动态调节位点为未来的工作提供了许多途径，以通过A-to-I编辑来操纵早期大脑发育的基本机制。

Breen博士之前的工作——他的实验室在功能基因组学、计算生物学和神经科学的交叉领域工作——发现A-to-I编辑在患有神经发育障碍的个体的脑组织中被破坏。

“这项工作为我们提供了直接的途径来剖析改变的​​A-to-I编辑在一系列神经发育和衰老疾病中的病理影响，”他说。“现在比以往任何时候都更清楚的是，阐明RNA编辑的动态调节可以为它们在促进健康和疾病方面的作用提供独特的见解。”