科学家展示芬太尼和吗啡如何作用于μ阿片受体

疼痛，尤其是慢性疼痛，是一种常见的神经系统现象。最常见的慢性疼痛包括腰痛、关节炎痛、偏头痛和癌痛——所有这些都严重影响人们的身心健康。阿片类药物，如吗啡和芬太尼，是目前使用最广泛的强效止痛药。它们通过作用于G蛋白偶联受体(阿片受体)产生镇痛作用。

临床上使用的大多数阿片类药物是μ阿片受体(μOR)的激动剂。使用阿片类药物会导致许多副作用，包括成瘾、呼吸抑制和便秘。

此前报道阿片类药物的镇痛作用是通过G蛋白信号通路介导的，而其副作用则是由μOR的arrestin信号通路引起的。然而，缺乏对μOR的优先G蛋白信号传导机制的分子理解，极大地阻碍了G蛋白偏向μOR激动剂的合理设计和发现，以用于可能更安全的疼痛治疗。

在最近发表在Cell上的一项研究中，由中国科学院上海药物研究所的H.EricXu、庄有文、谢欣和王明伟领导的研究小组报告并分析了高分辨率低温电子显微镜(cryo-EM)被芬太尼、吗啡和奥利西丁等阿片类镇痛药激活的人μOR结构，首次揭示了芬太尼和吗啡诱导的μOR识别和激活机制。

研究人员首先获得了与芬太尼、吗啡和拟肽Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol(DAMGO)等平衡激动剂结合的人μOR的三维结构。这些激动剂表现出G蛋白和抑制蛋白信号活性。研究人员还解决了与G蛋白偏向激动剂(如TRV130、SR17018和PZM21)复合的μOR。

然后他们通过细胞水平的功能分析和分子动力学模拟分析了在不同信号激动剂激活下μOR的信号特性。结果表明，与吗啡相比，芬太尼在TM2和TM3周围的μOR细胞外侧占据了一个额外的结合口袋。

此外，芬太尼的苯胺环侧链与残基W295和Y328形成π-π疏水相互作用。与吗啡相比，芬太尼与μOR的更广泛的相互作用有助于芬太尼的效力高50-100倍。

基于芬太尼结合的μOR的结构，研究人员通过分子对接和诱变研究进一步探索了芬太尼及其衍生物与μOR的构效关系(SAR)。他们发现芬太尼和芬太尼类似物的效力与配体与μOR残基(例如D149、Y150、W135和W320)的不同程度的相互作用高度相关。

深入的结构分析和分子动力学模拟表明，G蛋白偏向激动剂(如PZM21)倾向于与μOR配体结合口袋的TM2/3侧结合。相比之下，平衡激动剂如芬太尼和DAMGO显示出与μOR跨膜结构域更广泛和平衡的相互作用，导致μOR具有更紧凑的细胞内腔。该条件有利于μOR的抑制蛋白偶联，从而解释了μOR抑制蛋白活性所必需的分子决定因素。

芬太尼及其类似物构成了“阿片类药物危机”的主要原因。然而，它们如何结合和激活μOR仍然难以捉摸。本研究首次展示了芬太尼结合的μOR的结构，并揭示了与吗啡相比芬太尼的特定结合模式。

它提供了对芬太尼及其类似物的SAR的深入了解。它还通过结合使用多种功能测定和分子动力学模拟，增加了对μOR的偏向激动作用和配体选择性的分子理解。这项研究加深了对μOR信号转导的调节机制的理解，并可能促进开发下一代副作用更少的阿片类镇痛药。