干细胞与微环境的串扰创造了一个肿瘤促进因子循环

是什么驱动肿瘤生长?是一些流氓细胞将他们的意志强加于健康组织，还是患病组织在其他和平的细胞中带来了最坏的情况?或者是两者之间的来回对话?根据一项新研究，至少在涉及一种常见皮肤癌的进展时，可能是后者。

研究人员发现，原本健康的干细胞中的单个突变基因可以启动癌性干细胞与其周围组织之间错误沟通的越来越异常的反馈回路，从而助长恶性肿瘤的发展。研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是将肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所开辟的道路固定下来。如果发表在《自然》杂志上的这些结果被证明具有广泛适用性，那么这些发现可能会为治疗一系列癌症的新方法铺平道路。

不仅仅是癌症塑造了微环境，或者环境影响了肿瘤。我们的研究表明，肿瘤中的微环境和干细胞之间存在串扰。它们相互交流，形成了一个肿瘤促进因子循环。”

几乎每个肿瘤的核心都是一小部分癌症干细胞。这些恶性种子对化学疗法和免疫疗法具有抗性，是负责保持肿瘤存活的细胞，并且是将良性生长转变为转移性疾病的过程中的关键参与者。在许多癌症干细胞(包括皮肤癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌)的背后，是一个RAS基因，当该基因发生突变时，它允许组织干细胞忽略正常的环境信号并偏离它们的自然过程，促进异常控制组织生长。

为了更好地理解这种相互作用的细微之处，Yuan及其同事将注意力转向了鳞状细胞癌，这是一种与RAS突变相关的皮肤癌。该团队首先在个体皮肤干细胞中诱导突变体HRAS(皮肤癌中最常见的RAS家族成员)，并监测癌变干细胞如何与周围组织相互作用。“随着时间的推移，癌症干细胞与其微环境之间的对话变得越来越异常，”Fuchs说。“当我们破译对话时，我们意识到干细胞与其微环境之间的错误沟通导致激活了与相应的具有高突变负担的人类癌症中活跃的相同途径。”

这一观察提出了一个有趣的可能性。也许许多癌症突变并没有设定疾病的进程，而是将其锁定在适当的位置，从而证实癌症干细胞与其微环境之间的异常串扰已经决定了恶性进展。

进一步研究癌症干细胞在面对这种新的自我强加的恶性肿瘤微环境时如何变化，研究小组意识到浸润性癌症干细胞意外地开始表达瘦素受体Lepr。瘦素是一种由脂肪细胞产生并与肥胖有关的激素，在携带非脂肪性肿瘤的非肥胖小鼠身上似乎格格不入。Lepr在正常上皮细胞中不表达，在良性肿瘤细胞中很少见。在这里，它意外地出现在肿瘤晚期的癌症干细胞中，称为鳞状细胞癌(SCC)。

Yuan使用CRISPR技术证明Lepr和瘦素受体信号传导对于从良性状态发展为恶性状态至关重要。但是瘦素是从哪里来的呢?脂肪细胞没有明显增加可以解释瘦素，良性生长、晚期肿瘤细胞或肿瘤微环境似乎都不表达瘦素基因。然而，表达瘦素受体的恶性肿瘤极大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，它生长得越快。

研究小组开始怀疑通常在血流中循环的瘦素是否通过血管到达肿瘤，从而为肿瘤带来营养和其他因素。通过一系列实验，他们提供了令人信服的证据证明情况确实如此。此外，他们继续证明癌症干细胞内的Lepr/leptin信号通路刺激了许多已知在癌症中过度激活的通路，包括PI3激酶、AKT和mTOR通路。总而言之，研究人员揭示了单个致癌基因如何引发干细胞与其环境之间的一系列自我延续的错误沟通，从而导致恶性肿瘤。

该团队现在正在研究阻断肿瘤中瘦素受体的方法，因为这样做可能会将分子猴子扳手扔进恶性循环并使癌症脱轨。“癌症干细胞和微环境之间的瘦素受体/瘦素串扰驱动了一个促进恶性肿瘤发生的正反馈回路，”Yuan说。“如果我们阻断这个循环，这是驱动肿瘤进展的主要途径，也许我们可以阻止肿瘤进展。”

鳞状细胞癌不仅影响皮肤，还影响食道、头颈、肺和其他上皮组织，并且共同构成全球第六大最常见的癌症。但这些发现的意义超出了这种特殊的癌症。癌症生物学家通常认为驱动肿瘤进展的基因表达变化是细胞内许多累积突变的结果，但从干细胞生物学家的角度来看，这项工作表明单个致癌突变如何启动驱动癌症的事件通过与肿瘤微环境的异常交换向前发展，与随后的突变无关。

“我们的研究表明，一个致癌突变可以劫持一条通路并实现与许多累积突变相同的结果，”Yuan说。“我们一直在寻找突变，但我们不能忘记考虑如何阻止驱动肿瘤生长的信号通路。”