科学家发现参与DNA修复的酶如何对肿瘤存活至关重要

弗朗西斯克里克研究所的科学家与Artios合作，确定了如果癌细胞失去使用更常见的DNA修复方法的能力，参与DNA修复(POLQ)的酶如何对某些癌症的生存至关重要.

这项工作揭示了POLQ在应对DNA复制压力方面未被重视的作用，为评估阻断这种酶对癌症患者的影响的I期临床试验提供了科学基础。

聚合酶theta(POLQ)是一种DNA修复酶，在许多类型的癌症中被选择性上调并高度活跃。研究表明，阻断POLQ可以阻止一些癌细胞修复其DNA，最终导致癌细胞死亡。

POLQ的几个特性使其成为一个令人兴奋的目标，可以作为治疗不同癌症的潜在致命弱点进行探索。POLQ主要在癌细胞中表达，但在健康细胞中几乎不存在。许多癌症变得依赖POLQ来修复DNA损伤，这是对肿瘤存活很重要的关键反应。”

DNA复制时，组成双螺旋的两条链被分开，每条链都作为模板合成新的双螺旋。然而，这个过程可能会出错，并导致错误，例如在DNA中形成缺口。有几种类型的DNA修复机制旨在修复这些错误，以便复制可以继续正常进行。

在他们于今天(11月30日)在线发表在《分子细胞》杂志上的研究中，科学家们使用实时监测DNA复制的先进成像工具研究了人类癌细胞中DNA缺口是如何修复的。他们发现POLQ在无法使用称为同源重组的常用方法修复DNA缺口的癌细胞中提供了一种重要的修复机制。

POLQ的工作原理是填补DNA中的空隙，让复制继续进行，让癌细胞存活下来。然而，这个过程是有代价的，因为POLQ的间隙填充活动非常容易出错并导致突变率增加。

当研究人员在缺乏同源重组(例如BRCA基因突变)的细胞中抑制POLQ或与称为PARP的DNA修复酶抑制剂联合使用时，DNA缺口就会累积，从而导致癌细胞死亡。

目前正在进行一项在临床上测试POLQ抑制剂的研究。总部位于英国和美国的生物技术公司Artios正在进行I期临床试验以评估POLQ抑制剂。

克里克研究所的第一作者和博士后研究员OndrejBelan说：“虽然众所周知，同时阻断POLQ和同源重组会阻碍DNA修复，但我们的研究现在提供了解释其机制的科学基础。这种对POLQ机制的理解抑制剂的工作将帮助我们探索它们的全部潜力，包括它们可以与哪些其他治疗方法结合使用以及它们对哪些癌症最有效。”

SimonBoulton补充说，“许多癌细胞失去了使用同源重组的能力，例如当参与同源重组的BRCA基因发生突变时，并变得依赖于POLQ提供的修复功能。Artios是第一个在临床上测试POLQ抑制剂的公司特定的癌症类型，我们希望它可以更广泛地用于癌症类型。”

POLQ的DNA修复过程容易出错，从而导致癌细胞DNA发生变异。研究人员希望阻断POLQ的药物能够限制突变多样性及其对癌症进化和癌症治疗耐药性发展的影响。

SimonBoulton继续说道：“在癌细胞的基因组成中引入多样性使得有害特征更有可能出现。这可能是对低氧环境的适应、对治疗的抵抗力或在全身扩散的能力。”“能够减缓癌症突变率和癌症进化，这是一个肿瘤变得更晚期并且通常更难治疗的过程，对于医生治疗癌症患者来说可能是一个非常有价值的工具。”