为什么同义突变并不总是沉默

新模型显示了同义突变——那些改变基因DNA序列但不改变编码蛋白质序列的突变——仍然会影响蛋白质的产生和功能。由宾夕法尼亚州立大学化学家领导的一组研究人员模拟了改变蛋白质合成速度的遗传变化，但不改变构成蛋白质的氨基酸序列，如何导致错误折叠从而改变蛋白质的活性水平，然后通过实验证实了他们的模型.结果证明了动力学(蛋白质合成速率)的重要性，以及确定蛋白质结构和功能的序列，并且可能对生物制药等领域产生影响，以微调合成蛋白质的活性。

蛋白质由一长串氨基酸组成，然后折叠成三维功能结构。每个氨基酸都由A、T、C和GDNA字母表中称为密码子的三联字母编码，但系统中存在冗余，因此多个密码子可以对应于相同的氨基酸。因此，如果突变导致“同义密码子”，则改变基因DNA序列的突变不一定会改变编码蛋白质的序列。为了制造蛋白质，细胞核中的DNA首先被转录成信使RNA(mRNA)。然后mRNA被运出细胞核，在那里它被称为核糖体的细胞器翻译成新生蛋白质。翻译后，蛋白质折叠成其最终功能形式。

“我们过去常常交替使用‘同义’和‘沉默’来描述不改变蛋白质序列的突变，因为人们认为它们不会改变蛋白质的功能，”化学教授埃德奥布莱恩说。宾夕法尼亚州立大学计算与数据科学研究所成员，研究团队负责人之一。“但是，我们现在已经知道并非所有同义突变都是沉默的。二十多年前，研究表明同义突变可以降低蛋白质的活性，但在分子水平上发生了什么仍然未知造成这种变化。”

研究团队使用多尺度建模方法，使用理论和计算来模拟蛋白质合成过程中分子水平上发生的事情，以预测同义突变可能导致的蛋白质结构变化，从而改变蛋白质的活性。一篇描述该研究的论文发表在2022年12月5日的《自然化学》杂志上。

“由于各种原因，一些密码子被核糖体以不同的速度翻译，”宾夕法尼亚州立大学化学助理研究教授、该论文的第一作者杨江说。“对于三种不同的酶——催化生化反应的特殊蛋白质——我们模拟了一种由快速翻译密码子组成的mRNA版本和一种由缓慢翻译密码子组成的版本，然后模拟了新生蛋白质的产生，它是如何在翻译后折叠的，及其活动。”

该团队对蛋白质活性变化的预测与之前针对其中一种酶测量的实验结果相符。然后对其他两种酶进行了实验，这两种酶也与他们的模型预测的活性变化相匹配。然后，他们检查了模型中预测的蛋白质结构和折叠途径，以试图确定可能导致活性变化的分子水平变化。

“在我们的模型中，我们发现了一类新的蛋白质错误折叠，我们称之为‘非共价套索纠缠’，”Jiang说。“从本质上讲，一部分蛋白质形成一个闭环，蛋白质的一端错误地穿过环并被困在很长一段时间内。”

研究人员提出了这种形式的错误折叠会降低蛋白质活性的两个潜在原因。首先，错误折叠发生在酶的活性位点附近，这会破坏其活性。其次，虽然细胞具有称为伴侣的机制，可以重新折叠或去除错误折叠的蛋白质，但这些特殊的错误折叠结构可能非常微妙，无法被伴侣系统识别，并且它们可以持续存在于细胞中，因为观察到的变化需要大量蛋白质展开以纠正它们。

“所以，接下来的问题是‘这是怎么发生的?’我们可以使用我们的模型来跟踪蛋白质的折叠途径来解决这个问题，”O'Brien说。“我们在折叠过程中看到拐点，蛋白质可以沿着一条导致正确折叠蛋白质的路径前进，也可以沿着一条导致套索纠缠的路径前进。我们称之为‘动力学分配’。蛋白质翻译的快慢程度——过程的动力学——似乎会影响蛋白质更有可能采用哪条路径。”

这些关于蛋白质合成动力学如何影响蛋白质结构和功能的新见解可能会在生物化学、生物技术和医学等领域产生影响。

“蛋白质折叠领域的主要范例是序列决定结构，”奥布莱恩说。“我们的结果提供了动力学如何控制蛋白质结构和功能的解释和说明。这对涉及蛋白质合成的任何领域都有影响。蛋白质错误折叠也会导致一些人类疾病，因此我们的工作表明一类全新的药物靶点可能存在是为了开发未来的药物。”

除了O'Brien和Jiang，该团队还包括宾夕法尼亚州立大学的SyamSundarNeti、IanSitarik、PriyaPradhan和SquireJ.Booker;约翰霍普金斯大学的PhilipTo、YingziXia和StephenD.Fried。为什么同义突变并不总是沉默

新模型显示了同义突变——那些改变基因DNA序列但不改变编码蛋白质序列的突变——仍然会影响蛋白质的产生和功能。由宾夕法尼亚州立大学化学家领导的一组研究人员模拟了改变蛋白质合成速度的遗传变化，但不改变构成蛋白质的氨基酸序列，如何导致错误折叠从而改变蛋白质的活性水平，然后通过实验证实了他们的模型.结果证明了动力学(蛋白质合成速率)的重要性，以及确定蛋白质结构和功能的序列，并且可能对生物制药等领域产生影响，以微调合成蛋白质的活性。

蛋白质由一长串氨基酸组成，然后折叠成三维功能结构。每个氨基酸都由A、T、C和GDNA字母表中称为密码子的三联字母编码，但系统中存在冗余，因此多个密码子可以对应于相同的氨基酸。因此，如果突变导致“同义密码子”，则改变基因DNA序列的突变不一定会改变编码蛋白质的序列。为了制造蛋白质，细胞核中的DNA首先被转录成信使RNA(mRNA)。然后mRNA被运出细胞核，在那里它被称为核糖体的细胞器翻译成新生蛋白质。翻译后，蛋白质折叠成其最终功能形式。

“我们过去常常交替使用‘同义’和‘沉默’来描述不改变蛋白质序列的突变，因为人们认为它们不会改变蛋白质的功能，”化学教授埃德奥布莱恩说。宾夕法尼亚州立大学计算与数据科学研究所成员，研究团队负责人之一。“但是，我们现在已经知道并非所有同义突变都是沉默的。二十多年前，研究表明同义突变可以降低蛋白质的活性，但在分子水平上发生了什么仍然未知造成这种变化。”

研究团队使用多尺度建模方法，使用理论和计算来模拟蛋白质合成过程中分子水平上发生的事情，以预测同义突变可能导致的蛋白质结构变化，从而改变蛋白质的活性。一篇描述该研究的论文发表在2022年12月5日的《自然化学》杂志上。

“由于各种原因，一些密码子被核糖体以不同的速度翻译，”宾夕法尼亚州立大学化学助理研究教授、该论文的第一作者杨江说。“对于三种不同的酶——催化生化反应的特殊蛋白质——我们模拟了一种由快速翻译密码子组成的mRNA版本和一种由缓慢翻译密码子组成的版本，然后模拟了新生蛋白质的产生，它是如何在翻译后折叠的，及其活动。”

该团队对蛋白质活性变化的预测与之前针对其中一种酶测量的实验结果相符。然后对其他两种酶进行了实验，这两种酶也与他们的模型预测的活性变化相匹配。然后，他们检查了模型中预测的蛋白质结构和折叠途径，以试图确定可能导致活性变化的分子水平变化。

“在我们的模型中，我们发现了一类新的蛋白质错误折叠，我们称之为‘非共价套索纠缠’，”Jiang说。“从本质上讲，一部分蛋白质形成一个闭环，蛋白质的一端错误地穿过环并被困在很长一段时间内。”

研究人员提出了这种形式的错误折叠会降低蛋白质活性的两个潜在原因。首先，错误折叠发生在酶的活性位点附近，这会破坏其活性。其次，虽然细胞具有称为伴侣的机制，可以重新折叠或去除错误折叠的蛋白质，但这些特殊的错误折叠结构可能非常微妙，无法被伴侣系统识别，并且它们可以持续存在于细胞中，因为观察到的变化需要大量蛋白质展开以纠正它们。

“所以，接下来的问题是‘这是怎么发生的?’我们可以使用我们的模型来跟踪蛋白质的折叠途径来解决这个问题，”O'Brien说。“我们在折叠过程中看到拐点，蛋白质可以沿着一条导致正确折叠蛋白质的路径前进，也可以沿着一条导致套索纠缠的路径前进。我们称之为‘动力学分配’。蛋白质翻译的快慢程度——过程的动力学——似乎会影响蛋白质更有可能采用哪条路径。”

这些关于蛋白质合成动力学如何影响蛋白质结构和功能的新见解可能会在生物化学、生物技术和医学等领域产生影响。

“蛋白质折叠领域的主要范例是序列决定结构，”奥布莱恩说。“我们的结果提供了动力学如何控制蛋白质结构和功能的解释和说明。这对涉及蛋白质合成的任何领域都有影响。蛋白质错误折叠也会导致一些人类疾病，因此我们的工作表明一类全新的药物靶点可能存在是为了开发未来的药物。”

除了O'Brien和Jiang，该团队还包括宾夕法尼亚州立大学的SyamSundarNeti、IanSitarik、PriyaPradhan和SquireJ.Booker;约翰霍普金斯大学的PhilipTo、YingziXia和StephenD.Fried。