TFIIH如何使用XPG定位受损DNA

核苷酸切除修复(NER)是一种关键的DNA修复途径，通过去除庞大的DNA损伤在维持转录和基因组完整性方面发挥着关键作用。

NER反应的关键步骤包括损伤识别、分子马达TFIIH的链分离以及核酸酶XPG和XPF切除约30个核苷酸，从而消除损伤并允许转录进行而不会发生DNA损伤信号。但是这些步骤是如何协调和监管的还不是很清楚。

现在，由KAUST和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的国际团队进行的一项研究表明，在展示NER机制如何在分子水平上受到控制方面取得了重大进展。

这项工作对癌症治疗具有潜在意义，博士。学生和该研究的主要作者AmerBralić解释说。

“在放射治疗期间，癌细胞会受到辐射以缩小肿瘤。然而，在这种情况下，NER会对抗治疗，试图修复损伤并防止细胞死亡，这会大大降低治疗的有效性。”

多年来，研究人员一直在寻找一种生物学上安全的NER抑制剂，可以用于癌症患者以提高放射治疗的有效性。然而，设计抑制剂的一个重大障碍是缺乏关于NER机制的基础知识。KAUST的SamirHamdan小组是人类DNA复制和修复单分子分析方面的专家，他们使用这项技术揭示了30种蛋白质如何介导NER。

他们发现了TFIIH如何使用XPG来刺激其运动活动以定位受损的DNA。反过来，一旦TFIIH找到损伤，它就会授权XPG核酸酶活性来切除它。这一重大发现被《核酸研究》杂志选为“突破性文章”。“这一发现揭示了NER中的基本控制机制，并主张将TFIIH和XPG之间的相互作用作为有效的药物靶标来解决，”Hamdan说。

NER蛋白中复杂的突变景观介导了10多种临床疾病，其中一种蛋白质的突变可能导致不同的疾病，而不同的蛋白质组合可能导致一种疾病。“我们的机制研究结果为将分子水平信息与疾病状态联系起来提供了新的视角，”Bralić解释说。

“通过KAUST智能健康计划，我们将与王国的临床医生合作，研究患者NER蛋白的临床突变情况，”Hamdan总结道。