肿瘤的超转录与较差的癌症结果有关

吨所有基因的转录率都可以作为具有临床应用的癌症生物标志物。根据11月23日发表在《科学进展》(ScienceAdvances)上的一项研究，一种新开发的算法使研究人员能够比以往更准确地测量转录水平，从而发现患者肿瘤细胞中的超转录程度可以很好地预测他们的生存机会。

“超转录是基因活性的整体升高，通常发生在发育的生长阶段或干细胞中，”西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的细胞生物学家MiguelRamalho-Santos解释说，他没有参与在研究中，在给科学家的电子邮件中。“这项研究发现，超转录被不同类型癌症的癌细胞普遍采用，并且与较差的患者存活率相关，”他说，并补充说这项工作具有几个重要意义，包括提高人们对超转录在癌症中普遍存在的认识。癌症，并指出这种现象是癌症治疗的潜在目标。

量化超突变细胞中的转录

高度突变的DNA和出错的转录是癌症的定义特征。然而，尚未仔细研究肿瘤中所有基因的转录水平是否发生改变——这种被称为超转录的现象主要在细胞系中得到描述。这在很大程度上是由于技术挑战：当从肿瘤样本中提取RNA和DNA时，有关从中提取了多少细胞的信息会丢失，因此很难计算每个细胞的转录量。

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为了解决这个问题，该团队开发了一种新的计算工具，他们将其命名为RNAmp。它使用肿瘤特异性突变的数量以及肿瘤特异性拷贝数变化——导致DNA片段增加或丢失的染色体结构变化——来标准化RNA测量，从而准确估计肿瘤细胞的转录水平。

“当你使用这种算法和匹配的DNA测序时，你可以估计转录组的比例。..来自肿瘤而不是周围的[非肿瘤]细胞”，该研究的合著者AdamShlien说，他是多伦多病童医院(SickKids)的癌症基因组学研究员。

Shlien和他的团队使用RNAmp检查了来自31种不同癌症类型的7,494个肿瘤的转录水平，发现肿瘤细胞中的转录水平普遍高于周围的非肿瘤细胞。“所有基因都高于基线水平。就好像有人拿着扩音器在整个基因组中放大这个真正损坏的信息，”Shlien说。

研究人员确定了几个相关的转录因子，但Shlien说：“[转录因子]驱动超转录的方式实际上是因为它们没有受到抑制。...所以不是加速。..你正在把脚从刹车上移开。”

预后不良与高转录有关

由于转录组学和基因组数据来自癌症基因组图谱，研究人员能够将超转录程度与健康结果相关联，尤其是5年生存数据。Shlien说，任何超转录都与较差的生存预后相关，“超越分期、等级和肿瘤亚型。”此外，与肿瘤具有较低超转录水平的患者相比，具有较高超转录水平的肿瘤患者存活时间更长。

Shlien说，为什么超转录与更差的结果相关“仍然是个谜”。他表示，转录的整体上调可能会影响与癌症侵袭性有关的信号通路，但这只是一个假设。从数据中得出的结论是，对于某些肿瘤类型，患者之间的超转录水平差异很大，而在其他肿瘤中，正如Shlien所说，几乎没有“回旋余地”。

黑色素瘤患者的额外分析表明，即使没有解释它的潜在机制，超转录与不良预后之间的联系也可能为改善治疗提供新途径。在这些患者中，肿瘤细胞中的突变数量，称为肿瘤突变负荷(TMB)，通常用于确定是否继续进行免疫治疗，因为TMB高的患者通常对治疗反应更好。但Shlien及其同事发现，尽管TMB较低，但肿瘤仍可表现出更高水平的超转录，并且患有此类肿瘤的患者也可从免疫疗法中获益。“我们认为这些患者应该有资格接受基于超转录的免疫治疗，”Shlien说，谁已经提交了一项与使用肿瘤特异性转录来预测患者预后相关的专利申请。他说，基于这些结果，他正在寻求扩大SickKids癌症测序计划的精准医学部门的免疫治疗资格。