男性某些癌症中的X染色体沉默

H人类只需要一条活跃的X染色体，这意味着拥有两条X染色体的人必须关闭其中一条以避免其蛋白质产物加倍。负责使一个X失活的基因称为XIST，它编码一种长的非编码RNA，在具有两条X染色体的人的发育早期，该RNA覆盖并表观遗传地沉默额外的X染色体。XIST以前与女性癌症以及睾丸癌有关。现在，在11月9日发表在CellSystems上的一项研究中，研究人员发现XIST在男性各种体细胞组织的癌症中也有活性。

不规则的XIST活性与睾丸癌有关，睾丸癌是由男性生殖细胞引起的。但在这项新研究中，研究人员在从癌组织中提取的雄性体细胞中发现了高水平的XISTRNA。虽然该研究并未显示XIST表达与男性癌症之间存在因果关系，但它发现XIST关闭了成年男性体细胞中的X染色体基因表达，这些细胞被认为需要X染色体上编码的蛋白质。研究人员说，这种沉默可能会产生有害影响。

“我们已经知道具有XIST的睾丸癌，我们可能怀疑其他一些[癌症]中也存在XIST，但实际上对所有类型的癌症进行如此详细的研究——这真的很有趣，”CarolynBrown说，不列颠哥伦比亚大学的遗传学家，他没有参与这项研究。“这表明我们错过了一些东西。”

该研究的合著者、波士顿达纳法伯癌症研究所的医学肿瘤学家SrinivasViswanathan解释说，这一发现“有点偶然”。

他和他的团队一直在分析癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库中细胞的转录组信息，以确定是否存在XISTRNA。他们希望在肿瘤中看到XIST，但仅限于女性细胞和睾丸癌。研究人员“碰巧注意到被注释为男性的样本也表达了[XIST]，”Viswanathan说。进一步观察，他们发现男性所有癌症中有4%表达XIST，而在这些癌症中，74%是睾丸癌。但另外26%来自其他组织，包括肺、肾、心脏和肝脏。“传统的想法是XIST是女性专属的成绩单，”Viswanathan说。“[男性]不应该有X失活。[那是]非常令人惊讶。”

为了确保XIST表达不是来自健康细胞，该团队使用RNAseq数据来测量通常存在于男女健康组织中的XISTRNA的数量。当他们比较汇总数据时，他们发现癌细胞平均表达比健康男性组织更高水平的XIST——这一数量与女性组织相当。如果细胞以与女性组织相似的水平表达XIST，则它们被标记为XIST+。在少数情况下，研究人员的样本来自同一个体的健康组织和癌变组织。在这些情况下，他们只在癌细胞中发现了XIST表达。

使用TCGA的基因组测序数据，研究人员发现XIST表达在许多样本中与X染色体非整倍性有关，这是一种细胞包含多个染色体拷贝的现象。众所周知，癌细胞中的DNA不稳定，这些细胞因细胞分裂不完全而具有很高的非整倍性率。然而，只有大约一半的XIST+癌症具有多个X染色体。研究人员仍在寻找一种机制来解释XIST与癌症的联系。