装甲CART细胞突破实体瘤的免疫抑制

W在开发嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法时，研究人员从患者血液中提取T细胞，并对其进行改造以靶向癌细胞上呈递的特定抗原。这些尖端疗法成功地对抗了血癌，杀死了它们所针对的细胞。然而，由于实体瘤微环境(TME)抑制了人体的免疫系统，它们在治疗实体瘤方面效果较差。

在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，宾夕法尼亚大学教授JosephFraietta和他的同事找到了一种“武装”CART细胞的方法，使它们能够通过在致命的转移性阉割中发现的免疫抑制TME——抗性前列腺癌。1“我一直想做一些积极的翻译，”Fraietta说。“这始终是关于我们如何进入人体试验以开发出真正能帮助癌症患者的疗法?”

免疫抑制微环境的标志之一是抑制因子Tgfß1，它会麻痹现有和工程化T细胞的功能。Fraietta和他的同事们希望防止这些CART细胞在进入肿瘤微环境后被Tgfß毒害。研究人员设计CART细胞以过度表达显性失活Tgfß受体，该受体结合Tgfß1配体而不激活信号通路。用这些装甲CART细胞治疗的小鼠T细胞增殖显着增加，肿瘤负荷降低。在一项主要在老年前列腺癌患者中进行的I期临床试验中，研究人员表明，他们的装甲CART细胞疗法是安全的，并且可以诱导显着的抗肿瘤反应。

“CART细胞疗法不会因血红素恶性肿瘤而生存和结束;我们很快就能切开实体瘤。”约瑟夫弗莱埃塔，宾夕法尼亚大学。

佐治亚州埃默里大学教授GregoryLesinski说：“这项研究做得好的地方可能是它解决了与患者CART细胞疗法相关的最可怕的障碍之一，那就是克服了肿瘤内的敌对免疫抑制环境。”没有参与这项研究，“重要的是在老年患者中......只是它可以完成的可行性。”

Fraietta说：“临床上让我着迷的是，当我们将细胞注入患者体内时，在一些中剂量和更高剂量的队列中，我们观察到细胞因子释放综合征相当严重，这并不典型。”当CART细胞在血液恶性肿瘤治疗过程中由于血液中的高抗原可用性而成功增殖时，就会发生细胞因子释放综合征。在这项临床试验中，几名患者出现细胞因子释放综合征表明实体瘤治疗期间通常不会出现高水平的T细胞增殖，并表明装甲CART细胞可以有效地访问实体瘤释放的特定抗原而不会瘫痪通过免疫抑制性TME中增加的Tgfß信号。

这项早期临床试验表明，绕过免疫抑制性实体瘤微环境是可能的，代表着CART细胞实体瘤治疗向前迈出了重要一步。“我们有很多障碍，但我充满希望，我认为我们会到达那里。CART细胞疗法不会因血红素恶性肿瘤而存活和结束;我们很快就能切开实体瘤，”Fraietta说。