药物刺激慢性脊髓损伤小鼠的神经元生长

一种根据上周(9月20日)发表在PLOSBiology上的一项研究，每周药物治疗可加强慢性脊髓损伤小鼠的神经连接并增强神经元再生。

脊髓由一束束长长的轴突组成，这些轴突通过下行轴突将运动信息从大脑传递到肌肉，或者将感觉信息从身体传递到大脑。在小鼠和人类中，脊髓损伤都会导致痉挛、疼痛和损伤部位以下自主运动的丧失。多年来，研究人员一直在寻找一种方法来重新连接损伤上方和下方被切断的神经连接，既可以在损伤发生后立即发生，也可以在损伤发生后很长时间发生。脊髓损伤后形成的空腔，”该研究的合著者、伦敦帝国理工学院的神经科学家SimoneDiGiovanni解释道。“并希望恢复功能。”

但到目前为止，几乎没有有效的治疗方法。新研究发现，激活CREB​​结合蛋白(CBP)和一种称为p300的相关蛋白可以在初始损伤后很长时间内促进损伤部位的轴突再生。CBP/p300是组蛋白乙酰转移酶，这意味着它们可以修饰组蛋白和展开DNA，通过使细胞机器更容易接近它们来促进许多基因(包括与生长相关的基因)的转录。但这项涉及用激活CBP/p300的药物治疗小鼠的研究并未发现这些蛋白质的作用会导致小鼠移动或行走能力的任何改善。

“在脊髓损伤领域，我们通常考虑两组患者：处于疾病早期、急性期的患者和处于疾病慢性期的患者，这意味着受伤后很长时间，”未参与这项研究的葡萄牙波尔图大学神经科学家MónicaSousa说。“而且人们认为治疗策略。..在急性患者身上会更好地发挥作用[因为]一旦受伤，就没有什么可做的了。”这项研究表明并非如此，“从这个意义上说，这是一个伟大的发现。

在这项研究之前，DiGiovanni和他的同事报告说，CBP/p300刺激了部分受伤小鼠脊髓的轴突生长，并在表观遗传学上增强了几个再生相关基因的转录。但这是第一项表明表观遗传激活可以在初始损伤后很长时间内促进接近完全脊柱损伤的神经生长的研究。

该团队在小鼠脊髓的上背部(胸部)部分引起了损伤。由于受伤，动物脊柱中几乎所有的神经都被破坏了。在诱导脊髓损伤一周后，研究人员将小鼠置于他们所谓的丰富环境中，小鼠可以在其中使用轮子、玩具和管子。研究人员之前发现，这种丰富的环境还可以促进小鼠从部分脊髓损伤中恢复，尽管DiGiovanni说他不确定几乎完全受伤的小鼠能在多大程度上利用它们的环境，因为它们的活动能力有限。

受伤十二周后，研究人员开始治疗。每周一次，持续10周，一组小鼠接受CSP-TTK21注射，CSP-TTK21是一种激活天然蛋白质对CBP/p300的分子，而另一组小鼠则未接受治疗。

22周后，研究人员在整个脊髓中寻找神经再生和突触可塑性(神经连接随时间增强或减弱的能力)的特征。这种再生可以弥合受伤留下的缺口，研究人员认为，这些更牢固的联系将使老鼠能够更好地控制他们的四肢。使用荧光标记，该团队分别标记了来自大脑运动皮层和脊髓的下行和上行轴突，这两者都因受伤而被切断。通过显微镜观察，该团队发现在接受CBP/p300治疗的小鼠中，病变部位少数未受损的轴突开始再生并长出更多的连接。“我们看到病变中存在的备用组织周围的发芽增加了，”迪乔瓦尼解释道。特别是，他和他的团队发现更多含血清素的轴突发芽，DiGiovanni说这对运动很重要。在未接受治疗的小鼠中没有观察到这种再生。

DiGiovanni说，该研究还指出兴奋性突触的可塑性显着增加：在TTK21递送后，控制受伤小鼠下背部的运动神经元具有更高水平的特定神经递质受体，已知这些受体在连接后数量增加神经元之间加强。

研究人员还评估了小鼠行走和执行感觉运动任务的能力，但发现接受CBP/p300治疗的组与对照组之间没有差异。他们说，虽然治疗不足以恢复功能，但它确实开始在受伤造成的腔内提供连接和结构支撑，这可能会导致功能恢复与其他疗法相结合。

“这是一篇非常漂亮的论文，”西北大学的神经科学家MartinOudega说，他没有参与这项研究。虽然促进轴突生长不足以促进功能恢复是“不幸的”，但他说可能需要更多的步骤——更复杂的实验过程——来确保新的生长“整合到中枢神经系统的回路中”。他建议实现这一目标的一种方法可能是前肢或后肢的靶向治疗。

未来，DiGiovanni说他希望研究与CBP/p300结合的其他治疗方法，例如使用其他药物或植入生物材料来弥合切断神经之间的间隙，以诱导“更好的生长和功能恢复”。未来研究的另一个问题是CBP/p300如何影响正在生长的轴突周围的环境，这些轴突通常在受伤后发育迟缓和收缩。

“大多数患者处于疾病的慢性阶段，”Sousa说。“在脊髓损伤领域的大多数论文中，大多数治疗都是在受伤后不久或同时进行的。而这不是患者需要的。”