内部时钟中断会增加小鼠患结肠癌的风险

这项工作背后的研究人员表示，类器官和小鼠体内令人不安的昼夜节律会增加肠道肿瘤的生长，这一发现可能解释了最近年轻人结肠癌发病率的上升。

G加州大学欧文分校的研究人员在8月10日发表在《科学》杂志上的一篇论文中报告说，对生物钟的营养和环境破坏加速了类器官和小鼠结直肠癌的进展。这种加速似乎是由肿瘤抑制基因内突变的增加所驱动的。

研究背后的研究人员表示，身体的自然生物钟与结直肠癌之间的这种联系可能解释了过去二十年观察到的年轻发病的结直肠癌的惊人上升。“这些[年轻人中的病例]中的大多数本质上都是散发性的，实际上与遗传易感性无关，”该研究的合著者、UCI的分子生物学家塞尔玛·马斯里(SelmaMasri)说。

在人类和许多其他生物中，许多身体过程都遵循固有的内部节律。这些内置的生物钟可以影响从能量代谢到药物疗效等方方面面，研究表明，如果它们失调，可能会导致或加重疾病，包括某些癌症。事实上，之前的研究发现，上夜班的护士患乳腺癌的几率更高，因此马斯里和她的同事们假设，保持零星工作时间也可能在结直肠癌中发挥作用。

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为找出答案，研究人员取出了健康小鼠并删除了Bmal1基因，该基因调节昼夜节律，阻止生物钟在它们的肠道中正常运作。然后，他们将这些时钟缺陷小鼠与易患肿瘤的小鼠杂交，因为它们携带两个APC基因突变拷贝，该基因通常在结肠癌中充当肿瘤抑制因子。杂交导致小鼠具有一个无功能的APC等位基因并扰乱了肠道生物钟。

与从具有功能性生物钟的动物中生长的类器官相比，从这些动物的干细胞中生长的肠道类器官表现出肠道肿瘤的加速发展。基因测序揭示了类器官之前具有功能的APC等位基因突变的高发率。研究人员在论文中解释说，这在癌症生物学中被称为杂合性缺失，并且在近80%的人类结直肠癌病例中都有报道。

该团队还取了六只易患肿瘤的APC突变小鼠，每隔一天改变它们的睡眠-觉醒周期，以模拟每周三天的夜班工作，持续10周。与保持12小时光暗循环的易患肿瘤的小鼠相比，生物钟受到这种环境破坏的小鼠患结肠癌的几率更高，而且肿瘤数量和大小也明显增加。

Masri说，总的来说，这些结果突出了内部时钟紊乱与结肠癌之间的基本联系。“在医疗保健等许多行业，夜班工作非常普遍。深夜工作或手机和电脑导致的长时间光照可能会破坏我们的生物钟，”她指出，并补充说，“我们现在需要对此进行探索，并了解这是否也可能是结肠癌进展的主要风险因素。”

对于加拿大温莎大学的生物学家PhillipKarpowicz来说，他的研究重点是昼夜节律对肠道组织的影响，但他并没有参与这项工作，该研究的数据特别引人注目，因为他们关注的是不断增长的通宵工作人口.如果研究人员能够了解时钟的环境干扰如何与结肠癌相关联，就有可能使这些工人保持健康。不过，他指出，还需要做更多的工作来确定时钟中断是如何驱动APC突变的，这样这些发现才能更好地帮助我们理解癌症生物学和治疗

Masri对此表示同意，并表示她和她的团队计划在深入研究APC突变产生的机制之前，探索除异常光照之外的其他时钟干扰环境因素。