迷失在翻译中危险氨基酸如何中止蛋白质合成中的延伸

生命取决于核糖体在细胞中合成的几种蛋白质的精确功能。这种多样化的蛋白质，称为蛋白质组，由核糖体中发生的氨基酸序列的稳健翻译延伸来维持。确保新生多肽链(氨基酸长链)在不分离的情况下被拉长的翻译机制在所有生物体中都是保守的。然而，伸长率不是恒定的。带正电荷的新生多肽和带负电荷的核糖体RNA之间的相互作用通常会中断延伸。

研究发现，在原核大肠杆菌细胞中，新生的肽链不仅会破坏延伸过程，还会破坏核糖体本身的稳定性。这种类型的翻译过早终止称为内在核糖体去稳定化(IRD)。证据表明，IRD主要由N末端富含天冬氨酸和谷氨酸序列的新生肽触发。由于翻译机制是保守的，研究人员开始怀疑是否可以在植物、真菌和动物等真核生物的细胞中看到类似的现象。

最近，由东京工业大学(TokyoTech)的HidekiTaguchi教授领导的日本研究小组成功地为这个问题提供了一些答案。在他们最近发表在NatureCommunications上的研究中，该团队使用出芽酵母细胞和重组的无细胞翻译系统来研究真核生物中的IRD现象。

“之前的研究已经探讨了天冬氨酸和谷氨酸序列对细菌核糖体翻译的影响。然而，关于真核细胞的研究并不多。因此，我们选择了酵母这样的真核生物来研究翻译的过早终止以及是否存在任何机制目前是为了对抗IRD，”该研究的通讯作者之一田口教授解释道。

研究小组发现，与细菌相似，在其N末端区域富含天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)的新生肽链会导致IRD在酵母细胞中的翻译失败。他们还发现，肽基-tRNA的积累抑制了缺乏肽基-tRNA水解酶(一种必需的细胞酶)的酵母中的细胞生长。

“IRD产生的肽基-tRNA被肽基-tRNA水解酶切割，肽基-tRNA水解酶在核糖体复合物外回收肽基-tRNA。这些无效的肽基-tRNA的积累是有毒的，因为缺乏酶的酵母在IRD倾向序列时无法生长过度表达，”田口教授说。

然而，该团队进行的生物信息学分析揭示了酵母细胞降低IRD风险的独特方式。他们发现蛋白质组具有偏向的氨基酸分布，其中翻译延伸过程不利于在其N末端区域具有D/E运行的氨基酸序列。

这项研究为真核细胞的延伸动力学和减少蛋白质合成过程中的翻译缺陷的抵消机制提供了新的见解。“了解影响蛋白质组中整体氨基酸使用的因素可以帮助我们提高重组蛋白的表达。这对于生产具有临床和工业应用的有用蛋白质至关重要，”田口教授总结道。