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2024-08-02
我们的DNA包含四种类型的分子,腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤——称为核苷酸或碱基——沿着构成我们染色体的链运行。由于只有四个,因此在基因组某处发现一段重复的短DNA序列并不罕见。但是,当一个序列连续重复多次(数十次或数百次)时,可能会给细胞带来问题。重复扩张障碍是一类由这些过度重复驱动的神经系统疾病,它们会导致神经退化、肌肉萎缩症、智力障碍等。
在重复扩增障碍中,包含过多重复的DNA可能反过来产生包含过多重复的RNA。RNA中的一些碱基可以相互粘附,包含重复序列的RNA的长链很容易缠结在一起,就像长胶带比短胶带更容易折叠和粘附一样一。
当包含重复序列的RNA缠结在一起时,它们在制造RNA的细胞核中形成团块。这些核团似乎不会对细胞造成太大伤害。然而,一些异常RNA会从细胞核外移动到细胞主体或细胞质,在那里它可能会被制成异常蛋白质。
Whitehead研究所成员AnkurJain和他实验室的研究生MichaelDas发现,在实验室培养的细胞中,含有重复序列的RNA和由它们制成的蛋白质结合在细胞质中形成固体凝胶状团块——这些团块对细胞造成严重损害。
在1月9日发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上的研究中,研究人员表明,团块可以推动细胞核并使其变形,影响分子进出细胞核的方式,捕获其他分子,使它们无法进入做他们的工作,并最终杀死细胞。
“我们发现,RNA保留在细胞核中的细胞(我们几乎看不到任何毒性)与RNA被输出到细胞质、经历翻译成蛋白质并形成这些团块的细胞之间的毒性存在明显差异,”Das说。
被细胞质团块捕获的一种分子是RNA结合蛋白,它参与基因表达。众所周知,这些蛋白质在重复扩张障碍中被错误定位或发现在错误的位置,但这种情况发生的机制尚不完全清楚。Jain和Das认为细胞质RNA团块可能提供了一个答案:RNA结合蛋白卡在里面。
事实上,研究人员之前没有在细胞核外观察到这些基于RNA的团块,这可能是由于对细胞在实验室中准备观察的方式的侥幸。细胞通常用甲醛处理,这使得普通探针无法检测到细胞质团块。
现在Jain的团队已经弄清楚如何检测这些团块,他们可以开始了解它们在神经系统疾病中的作用。下一步将是确认这些团块是否会在从患者身上提取的细胞中形成并引起同样的问题;如果他们这样做,那么这项工作可能有助于解释重复扩张障碍是如何导致他们的症状的。
收集RNA可以保证细胞安全
研究人员的观察也为开发疗法提供了一个可能的新方向。他们发现,含有重复序列的RNA只有在到达细胞质后才会对细胞造成严重损害,在细胞质中,RNA与读取RNA并使用其代码生成蛋白质的细胞机制相互作用。
通常,这种机器会在RNA上找到一个称为起始密码子的标记,并从那里开始将RNA翻译成蛋白质,从而确保使用完全正确的序列来构建正确的蛋白质。然而,包含重复的RNA会混淆机器,因此它会从不同的起点随意地将RNA翻译成蛋白质。
这个过程称为RAN翻译,会导致产生不需要的蛋白质,这些蛋白质本身很容易聚集在一起。RNA似乎只与这些蛋白质结合在细胞质中形成团块。
当研究人员阻止含有重复的RNA离开细胞核或被翻译成蛋白质时,它也阻止了团块的形成并避免了对细胞的损害。Jain的实验室有兴趣找到一种可以达到相同效果的药物,并测试它是否有助于治疗重复扩张障碍。
研究人员还想测试这种机制是否在重复扩张障碍中发挥作用。Das专门研究了包含“CAG”序列重复序列的RNA,这是在亨廷顿舞蹈症(一种神经退行性疾病)中发现的重复序列,但还有许多其他重复序列会导致疾病。
“我们采取了一种自下而上的方法,看看我们是否可以在实验室的细胞中重现疾病中发现的缺陷,”同时也是麻省理工学院生物学教授的杰恩说。“这导致了许多新的见解,现在我们可以回头看看这些机制是如何在患者组织中发挥作用的。
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