研究人员揭示了对乳腺癌至关重要的蛋白质背后的动力学

莱斯大学的科学家表示，观看木偶戏可以让你了解雌激素在体内的工作原理，他们的研究可以为调节激素的新策略打开大门——这有助于预防乳腺癌和其他疾病。

就像木偶师操纵弦一样，雌激素受体一旦与激素分子结合，就会操纵其结构以访问特定的DNA位点，从而增强或抑制基因表达。雌激素受体在乳腺癌中起着至关重要的作用，使其成为抑制肿瘤生长的治疗靶点。

本周发表在美国国家科学院院刊上的一项研究解释了雌激素受体α蛋白的特殊结构与这些受体在分子水平上的功能之间的联系。

“这个分子有两个通常不相互接触的区域或结构域，”该研究的通讯作者、赖斯理论物理学家彼得沃林斯说。“相反，它们被两个弦状结构隔开。难题是，这两个域如何相互通信?激素结合的信息如何传递到结合DNA的域?”

使用他的研究小组开发的名为AWSEM的软件来预测蛋白质的结构和动力学，Wolynes和他的莱斯大学研究生团队发现雌激素受体激素调节受以前未知的分子通讯策略控制。

“在我职业生涯的大部分时间里，关于蛋白质分子如何运作的主流观点一直是它们是相当刚性的物体，它们的分子力学涉及相互作用，就像简单机器中的相互作用，使用杠杆和铰链。所以，当你有这些细丝结构，因为它们似乎不像那样工作，”Wolynes说。

Wolynes之前的研究发现，线状蛋白质结构可以像章鱼的手臂一样发挥作用。

“这只细丝章鱼的手臂发现了某样东西，抓住了它，然后自行组织起来，”他说。“这是我们很久以前发现的一种机制，我们称之为飞行施法。它已经在许多系统中看到过。”

就雌激素受体蛋白而言，分子的不同区域由两个绳状结构连接，这一事实使得很难解释与激素结合的分子区域(称为配体结合域)如何进行通信与附着在DNA上的分子区域，或DNA结合域。

“通过模拟分子的动力学，我们发现当配体结合域改变其结构时，它会旋转并将弦分开一点。这样做，它缩短了将它连接到另一个领域，使其与DNA更紧密地接触。这就像木偶大师操纵木偶的方式，”Wolynes说。

“据我们所知，从来没有人想过这样的想法，即两根弦基本上相互配合，像木偶一样工作，”他补充道。

除乳腺癌外，雌激素受体突变还与许多其他疾病和癌症类型有关。

“事实证明，一些使癌症中雌激素受体失效的突变恰好发生在这个铰链区域，”他谈到由绳状结构组成的区域时说。“这是我们现在可以开始分析的东西。我们认为这将使从事药理学工作的人们深入了解为什么雌激素受体中的那个区域在某些情况下会被禁用，而在其他情况下却不会。”

Wolynes说，这一发现可能有助于重塑对激素受体分子如何更广泛地发挥作用的理解。

“我们认为这可能是蛋白质动力学中一种非常常见的功能机制，”Wolynes说。“还有许多其他激素受体具有类似的结构域组织，这些结构域由弦连接。”

蛋白质结构预测问题，有时也称为蛋白质折叠问题，近年来由于AlphaFold的发展而引起了广泛关注，AlphaFold是GoogleAI分支DeepMind的一个系统，可根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的3D结构.

Wolynes说，虽然AlphaFold专注于预测蛋白质折叠成的特定形状，而AWSEM由他在赖斯的研究小组和马里兰大学化学家GareginPapoian的实验室开发和维护，预测蛋白质的折叠形状以及它将如何在其分子环境中表现和相互作用。

“我们在著名的蛋白质结构预测关键评估(CASP)竞赛中也表现出色，AlphaFold在其中表现出色，”Wolynes谈到AWSEM的能力时说。