用新的药物输送系统对抗严重的癌症

腹膜癌治疗难度大，生存预后差。但一种新的有效的纳米药物输送系统带来了一些希望。该公司名为NaDeNo，正在为已经扩散到腹膜腔的癌症开发一种新疗法。它是SINTEF的衍生产品，SINTEF的技术是在纳米医学研究中经过十多年的时间开发的。

NaDeNo的发展始于2012年。SINTEF的初步研究取得了可喜的成果，现在这项技术及其专利正从研究所剥离出来，并进入一家独立的公司。

该技术使将大量活性抗癌药物嵌入纳米颗粒载体成为可能。然后将这些载体注射到腹膜腔中，使药物能够均匀分布，从而输送到腹膜中发展的所有肿瘤。

输送大剂量的肿瘤

使用小鼠和大鼠进行的实验表明，纳米颗粒优先在肿瘤中积聚，因此向癌细胞释放的药物比例远高于向健康细胞释放的药物。

NaDeNo首席技术官(CTO)兼联合创始人ÝrrMørch表示：“SINTEF开展的研究奠定了坚实的基础，推动了这项技术的发展。”“如果我们得到我们希望的结果，这项技术可能代表着向前迈出的重要一步，不仅对于未来腹膜癌的治疗，而且对于其他疾病，”他说。

然而，为了使癌症患者能够使用该技术，首先必须对其进行彻底测试，然后进行更大规模的生产。它必须既安全又有效。

“我们现在正准备开始临床前试验，”Mørch说。“这个阶段将需要几年时间，在此期间我们将使用标准化方法进行大量动物研究。我们必须彻底测试产品并证明该药物是安全的并且可以以适当的医学纯度制造，”他说.

公司随后将申请对癌症患者进行临床试验。

“纳米粒子现在正在SINTEF的实验室规模上生产，但我们必须证明我们可以在工业规模上生产这些，”Mørch说。“这必须由专业制造商进行，但要做到这一点，我们必须去海外，”他说。“在这项技术应用于癌症患者之前，还有很多研究有待完成。我们仍处于早期阶段，”他说。

难治性腹膜癌

腹膜癌很难发现和治疗。它通常是由于癌细胞从其他器官(例如卵巢或消化道)扩散而引起的。它很少出现症状，而且发现时往往为时已晚。生存预后通常很差。

目前的治疗方法尚未标准化，而且它们往往是延长生命而不是治愈。

得到这种诊断的患者通常通过手术切除所有可见的癌组织，然后进行局部化疗或通过血液对全身进行化疗。这种方法的问题是药物在腹膜腔中的停留时间太短，或者无法到达腔体和癌细胞。

“这是由于血液和腹膜之间存在屏障，”NaDeNo的首席执行官兼联合创始人AnnbjørgFalck说。

为了使药物有效地发挥作用，它必须溶于水。然而，许多化学疗法涉及难溶于水的小分子药物。因此，此类治疗难以靶向肿瘤部位。

具有巨大表面积的小颗粒

NaDeNo的目标是通过将药物封装在微小的纳米颗粒载体中来解决这个问题。纳米粒子在溶液中直接注入腹膜腔，确保它们均匀分布并到达腹膜中的所有肿瘤。然后他们在肿瘤部位释放药物。

“这种药物‘裸’时难溶于水，但当嵌入SINTEF开发的纳米胶囊中时变得高度可溶，”Mørch说。“胶囊帮助药物到达正确的位置。当颗粒在体内降解时，药物就会被释放出来，”她说。

在对小鼠和大鼠的实验中，研究人员观察到纳米颗粒会在位于腹膜的肿瘤中积聚。这使得更大比例的药物能够到达癌细胞，而更少的药物被浪费在健康细胞上。

Mørch说：“药物在整个腹腔内的均匀分布，加上较长的停留时间，表明使用这种输送系统时，动物似乎能更好地耐受药物。”

还有其他好处。

“纳米粒子的大小意味着它们的表面积相对于它们的体积来说很大，”他说。“每毫升溶液中含有多达10^2个颗粒——实际上是数十亿个颗粒。这使得巨大的表面积可用于颗粒与其周围环境之间的相互作用，尤其是用于附着在人体的各种细胞和组织上”，默奇说。

这使得纳米颗粒能够将大量药物输送到肿瘤。

图中显示了封装在纳米颗粒载体中的抗癌细胞毒素卡巴他赛(红色)。用于制造胶囊(绿色)的材料是一种可降解的合成聚合物。相同的材料用于闭合伤口，因为它会在体内逐渐降解。图片来源：SINTEF/NaDeNo

一种有效的抗癌细胞毒素

因此，NaDeNo目前正在开发的产品可以描述为一种纳米技术平台，用于将非水溶性(疏水性)药物封装在纳米颗粒载体中。目前对此类药物的有效递送有很大需求。

Mørch说：“如果我们的第一个产品取得成功，它将使我们能够提供一种能够使制药和生物技术领域的公司受益的递送技术。”

该公司正在使用的细胞毒素称为cabazitaxel。它非常有效，但目前的给药方法也会引起严重的副作用。

“卡巴他赛目前仅用于治疗前列腺癌，”AnnbjørgFalck说。“活性成分剧毒且难溶于水。因此，在不引起严重副作用的情况下可以服用多少药物是有限制的，”她说。

卡巴他赛的水溶性差，因此难以开发该药物的纳米颗粒递送系统。因此，NaDeNo必须证明将药物嵌入纳米颗粒中比目前对癌症转移到腹膜腔的患者的治疗方法具有更好的疗效。

Falck说：“卡巴他赛非常强大，并且比其他类似的细胞毒素表现出更少的耐药性发展。”“因此，一种新的优化的给药方法将使更多的患者受益于这种有效的药物，”她说。

多种应用

到目前为止，SINTEF的纳米粒子技术开发是与奥斯陆的挪威镭医院密切合作进行的，该医院在腹膜癌治疗方面具有专业知识。

此次合作为NaDeNo的第一个开发候选者提供了关键的临床基础，并使该公司能够获得具有代表性的人类癌症小鼠模型，并取得了非常有希望的结果。

“镭医院根据国际高标准治疗腹膜腔转移患者，”Mørch说。“这种方法被称为腹腔热灌注化疗(HIPEC)，在使用加热化疗进行局部治疗之前，通过手术将所有可见的肿瘤组织从腔内切除。在某些情况下，通过这种方法可以获得更好的疗效。但是，治疗非常费力对于病情很重的病人，细胞毒素在腹膜内停留时间短，迅速分布到身体其他部位。

KjerstiFlatmark是挪威镭医院的胃外科教授兼高级顾问，他对与NaDeNo和SINTEF的合作给予了非常积极的评价。

“腹膜转移很难治疗，而且预后很差。不幸的是，我们目前的治疗方法很少能治愈我们的患者，因此显然需要更好的治疗选择。很高兴能成为这种合作的一部分努力，首先是SINTEF，现在是NaDeNo。到目前为止，我们一直专注于模型系统中技术的开发和测试，并希望从长远来看，纳米颗粒载体中细胞毒素的递送将有助于提高治疗效果，使更多的患者能够完全康复，”她说。

最初，NaDeNo专注于欧洲和美国每年由37,000名患者组成的群体。该公司还计划将该技术应用于更多患者。

“如果第一个药物输送系统起作用，这将是一个很好的迹象，表明我们拥有一项可用于治疗目前难以治疗的多种癌症的技术，”Mørch说。

2022年8月，NaDeNo的第一个开发候选被NCI接受为有前途的纳米药物。NCI免费开展标准化的临床前测试计划，其目的是加速纳米药物的开发，这些纳米药物有可能治疗危及生命的疾病，目前迫切需要找到治疗方法。

AnnbjørgFalck说：“纳入NCI的一项临床前测试计划对我们来说是一个重要的里程碑，并为我们的开发计划提供了宝贵的认可。”入选标准非常严格，因此这表明SINTEF多年来开展的工作具有很高的国际标准，”她说。

HeidiJohnsen是SINTEF团队的研究经理，该团队参与了NaDeNo技术平台的开发，她对这家分拆公司的未来持乐观态度。

“在SINTEF，我们致力于为更美好的社会开发技术，我为我们迄今为止所取得的成就感到自豪。我们将继续在有效合作方面尽我们所能，以确保NaDeNo的产品开发取得成功，”她说。

Falck说：“我们目前的战略是确保未来的合理投资，目的是将我们的第一个产品推向市场并带给患者，同时继续开发我们的技术平台。”“在这方面，我们还希望与生物技术和制药行业的合作伙伴建立联系，这些合作伙伴正在寻找新的更好的方法来提供难溶性药物，”她总结道。