一种基于分子特征识别哮喘亚型的机器学习方法

发表在《过敏与临床免疫学杂志》上的一项新研究确定了鼻液样本中的蛋白质表达是否有助于诊断哮喘亚型。

哮喘是一种异质性疾病，通常分为几种不同的表型;然而，这些亚型之间的区别通常是描述性的，而不是基于特定生物标志物的存在。

例如，由于缺乏易于获取和可测量的生物标志物，非2型免疫反应(T2)哮喘的诊断仍然是一个挑战。因此，目前没有可用于治疗非T2哮喘的生物制剂或小分子治疗方法。因此，仍然迫切需要能够识别分子哮喘表型的非侵入性方法，这将最终改善这些患者的治疗结果。

然而，基因测序技术的进步导致使用数据驱动的统计和机器学习(ML)方法来对不同的疾病进行分类，包括哮喘。事实上，无监督聚类已经成功地确定了哮喘表型和临床变量的潜在模式。

关于研究

目前的研究涉及60名患有严重哮喘的成年人，他们参加了非嗜酸性粒细胞性哮喘(ENDANA)研究的内型。使用吸收性纤维基质程序从所有研究参与者收集鼻液，然后进行蛋白质组学分析。

对患者进行分层和生物标志物鉴定的统计测试、Shapley值和无监督聚类。最后，使用用于预测呼吸系统疾病结局的无偏生物标志物(U-BIOPRED)转录组学数据进行基于鼻液蛋白质组学的ENDANA簇验证。

研究结果

大约70%的研究参与者患有迟发性哮喘，41.67%表现出快速的肺功能下降和固定气道阻塞，50%是特应性，25%患有近乎致命的哮喘。鼻腔样本诱导的痰细胞图谱显示，17名受试者患有嗜酸性粒细胞性哮喘，36名患有少粒细胞性哮喘，<>名患有嗜酸性粒细胞/中性粒细胞混合性哮喘，<>名患有中性粒细胞哮喘。

根据以前的出版物，随后使用Shapley值对20种最重要的蛋白质进行了筛选，该值将鼻腔蛋白质组学数据聚集在一起，并将这些结果分层为两个簇，标记为“0”和“1”。最重要的打击是支架蛋白(PPP1R9B)，它与许多调节途径有关，但与哮喘无关。

第1类患者的鼻息肉较少，气道阻塞明显，气道疾病较小，氧化状态水平升高，弥散能力降低，并且更有可能是当前吸烟者。空气增稠的存在在簇1和0之间没有差异;然而，这可能是由于在第1类中观察到的空气阻力、空气潴留和小气道疾病程度更高。

此外，41种差异表达的蛋白质使研究人员能够进一步区分这两个簇。最有效的鉴别蛋白是BACH1。

还从属于U-BIOPRED队列的患者中鉴定出X1和X2的两个严重哮喘集群，以分别根据其转录组学或蛋白质组学数据与ENDANA研究的患者紧密匹配。

与X2整群患者相比，X1型患者的临床变量不同。相比之下，X1簇患者表现出与ENDANA簇1相似的特征，包括鼻息肉较少，肺功能下降，气道阻塞明显，气道疾病小，气道阻力增加和空气潴留。共有32条通路在簇X2和X1之间差异富集。

综上所述，这种交叉验证方法证实了相同的ML模型可用于在鼻液蛋白质组学和转录组学鼻刷数据上识别类似的哮喘患者集群。

与41种差异表达的ENDANA蛋白相关的途径与细胞内信号转导和细胞因子受体结合有关。在该分析中还确定了对感染的各种免疫反应，其中一些包括干扰素(IFN)，肿瘤坏死因子(TNF)，Toll样受体(TLR)和白细胞介素10(IL-10)。

在这41种蛋白质中，有28种在U-BIOPREDX1和X2簇中同样失调。这表明ENDANA和U-BIOPRED簇中的分子特征密切相关。

值得注意的是，41种已鉴定的蛋白质中有<>种与先前研究中确定的蛋白质重叠，所有这些蛋白质在被诊断为严重中性粒细胞性哮喘的U-BIOPRED患者中都高度富集。有趣的是，这些蛋白质在混合粒细胞、中性粒细胞和炎症小体驱动表型的患者中也高度富集。虽然需要进一步的研究，但鼻腔样本中这五种蛋白质的鉴定和测量可能为诊断严重的中性粒细胞哮喘提供一种非侵入性方法。