物理学如何改变耐药性进化

更深入地了解肿瘤细胞对治疗的反应对于提高癌症等疾病治疗的有效性至关重要。马克斯普朗克光科学研究所(MPL)的研究人员发现了细胞之间的物理相互作用如何使治疗耐药细胞在肿瘤中存活，尽管生长速度比非耐药细胞慢。

对药物产生耐药性的突变是现代抗生素和抗癌治疗的主要挑战。不过，有个好消息：例如，使癌细胞对治疗产生抗药性的相同突变，与非突变细胞相比，它们往往处于进化劣势。他们为抵抗治疗的能力付出代价，但增长率会降低。

这种所谓的适应成本会导致细胞群通过自然选择进行纯化，因为突变的细胞生长较慢，因此被竞争所淘汰。然而，这些突变的细胞可以再次变异，弥补它们在所谓的进化救援中的劣势。由于难以在空间和时间上追踪突变细胞，这些过程究竟是如何发生的尚不清楚。

这是MPL科学家SerhiiAif，NicoAppold和研究小组负责人JonaKayser组成的研究小组介入的地方。在与加州大学伯克利分校的LucasKampman和OskarHallatschek共同撰写的NatureCommunications上发表的一篇新论文中，他们使用荧光偶联合成突变增强的扩展酵母菌落来跟踪数千个耐药谱系的整个进化轨迹。

在这样做的过程中，他们对细胞耐药突变谱系的发展获得了新的见解。JonaKayser等人最近的研究结果已经表明，在密集的细胞群中，例如大多数形式的癌性生长，自然选择清除生长缓慢的抗性突变体的能力可以降低几个数量级。因为突变体更有可能存活更长时间，所以它们也被第二个突变拯救的机会也更高。

这些影响究竟是如何发挥作用的，以前还不知道。

平衡的机械相互作用和自然选择

在这项研究中，研究小组引入了一个由基因定制酵母细胞组成的径向生长的2D菌落模型系统。这使他们能够研究密集的人群，控制突变率和抵抗适应性成本等变量。生长较慢的抗性酵母细胞被增强为红色荧光，并且可以以研究人员控制的速率再次突变，此时他们补偿了健身成本，失去了劣势并将其荧光更改为青色。

使用这个系统，SerhiiAifet.发现了一个令人惊讶的结果，即(随着种群的扩大)细胞之间的机械相互作用可以作为进化选择过程的平衡。通常，自然选择会导致突变的缓慢生长的细胞被生长较快的未突变细胞所超越。

相反，物理相互作用可以创造一种平衡，研究人员称之为通货膨胀选择平衡，允许殖民地生长前沿(种群的外边缘，生长发生的地方)的抵抗种群在殖民地扩张时保持其大小平衡。

这使得抗性细胞更有可能再次突变。当这些具有第二次突变的耐药细胞开始扩散时，它们可能导致治疗失败。同时，它们对治疗失败的影响被延迟。由于通货膨胀选择平衡，红色突变体存活的时间更长，但最终无法生长到足以在随机波动中存活的大小，称为遗传漂变。

相比之下，青色突变体以菌落半径线性生长，但需要时间才能生长到随机波动不会消灭它们的大小。这会导致突变发生之间的延迟并影响治疗失败的可能性。最后，在计算机肿瘤建模中使用，研究小组证明，这种膨胀选择平衡只需要存在一组最小的条件。这些情况是许多放射状扩张致密群体所固有的，因此也应该存在于实体瘤中。

SerhiiAif感到惊讶的是，发现的平衡如何允许曾经突变的谱系随着殖民地的扩张而继续生存。他说：“我相信我们能够发现和理解这种平衡过程，因为我们从物理学的角度来处理它，将注意力集中在机械细胞-细胞相互作用以及由此产生的集体现象上。

已发表的结果是提高我们对癌症等疾病治疗过程中耐药性如何发展的理解的新一步。更深入的了解可能会在未来带来新的和改进的治疗方法。对于MPL小组来说，下一步是试图了解他们如何使用这些来自物理学的见解，并将它们与深度强化学习相结合，以改进基于进化的治疗策略。