自噬自食的分子调控

自噬或“自食”是一种重要的细胞质量控制机制，可清除细胞中的蛋白质聚集体和受损细胞器。这种机制在正常情况下是不活跃的，只有在持续的细胞应激下才会触发。

来自奥地利科学院GregorMendel分子植物生物学研究所(GMI)和MaxPerutz实验室的研究人员发现了一种调节植物自噬的分子开关。将进化分析与机械实验方法相结合，他们证明了这种调节机制在真核生物中是保守的。研究结果于10月<>日发表在EMBO杂志上。

由细胞稳态紊乱引起的持续细胞应激会损害细胞健康和寿命。例如，当核糖体在翻译有缺陷的mRNA时发生碰撞时，可能会产生细胞应激。结果，细胞被未完成和形成不当的蛋白质产物所淹没，形成有毒的蛋白质聚集体。

在细胞应激期间，细胞可以调用质量控制(QC)机制来恢复体内平衡。在蛋白质合成和运输的细胞中心内质网(ER)中经历长期应激的细胞启动称为“ER-phagy”的ER特异性自噬途径，以选择性地去除受损的ER。

当核糖体在ER上碰撞时，另一种称为“UFMylation”的QC途径与ER-phagy合作以摆脱ER膜上不完全合成的蛋白质。UFMylation是一种神秘的QC途径，基于类似于泛素的蛋白质翻译后修饰，其功能仍在破译中。

现在，维也纳生物中心的一组研究人员发现了一种调节ER-phagy的古老分子开关。利用进化生物学和机制实验的结合，研究人员证明，两种泛素样分子UFM1和ATG8之间的竞争在主调节器C53中产生了分子开关，从而启动了ER-phagy。

UFMylation和ER-phagy：通过相似但不同的结合桥接途径

“我们以前的研究表明，C53可以将两种质量控制机制联系起来，ER-phagy和UFMylation。然而，这座桥的分子性质尚不清楚，“共同通讯作者和GMI小组负责人YasinDagdas说。在2020年发表的相关工作中，科学家们表明，C53通过C8固有无序区域中的非规范ATG8相互作用基序(AIM)序列与自噬途径中的泛素样参与者ATG53蛋白相互作用。

研究人员将这些非规范AIM命名为“洗牌AIM”(sAIMs)。他们还证明，UFM1是一种泛素样分子，作为化学修饰附着在蛋白质底物上，与ATG8竞争C53结合。C53固有无序区域包含三个sAIM基序和一个规范AIM(cAIM)。

“现在，使用核磁共振波谱，我们发现C53sAIM1和sAIM2是UFM1的首选结合基序。另一方面，ATG8对C53上的cAIM基序有相当高的偏好，正如规范结合序列所预期的那样。然而，ATG8也与sAIM1和sAIM2相互作用，尽管亲和力较小，“共同通讯作者兼MaxPerutzLabs组组长ElifKaragöz说。

修补结合会改变途径之间的平衡

在揭示了UFM1和ATG8在C53固有无序区域中的结合偏好后，研究小组试图通过用规范的cAIM序列替换C53中的sAIM基序来测试它们的功能。通过在拟南芥中引入这些突变，研究人员有效地增强了ATG8与C53的结合亲和力，并损害了UFM1的结合。

这导致通过C53自噬途径不断发射，并使植物对ER胁迫非常敏感。因此，研究小组证明sAIM对于调节C53介导的ER-phagy至关重要，从而调节ER应激耐受性。

UFM化在真核生物中高度保守

该团队在牛津大学ThomasA.Richards实验室的帮助下分析了C53，sAIM和UFMylation组件的进化路径。他们证明C53介导的自噬在真核生物中是保守的，并且C53与UFMylation途径共同进化。

分子残余或相关蛋白质的存在表明真菌、一些藻类和一些真核寄生虫受到UFMylation和/或C53的继发性丧失。“我们的结果表明，C53与UFMylation密切相关，表明存在高度保守的功能联系。这尤其适用于sAIM：在失去UFM1的物种中，它们的C53也失去了sAIM，“Dagdas说。

在GMI的SilviaRamundo实验室的帮助下，研究人员进一步证明了单细胞藻类Chlamydomonasreinhardtii具有功能性UFMylation途径。这一发现反驳了先前的说法，即UFMylation途径与多细胞的进化有关。

由古老的分子开关调节的强大质量控制机制

“综上所述，我们的研究结果表明，非规范的ATG8相互作用基序进化为允许另一种泛素样蛋白UFM1结合C53并在稳态条件下保持其无活性，”Dagdas说。这种机制对于防止细胞“吃掉”健康的细胞成分至关重要。

最后，鉴于真菌和一些真核寄生虫在最近的进化时期失去了UFMylation途径，Dagdas认为这些生物必须进化出类似的机制来实现相同的功能，即维持ER稳态。“在真菌中以及影响植物，动物甚至人类的寄生虫中识别这种机制将为新药开辟潜在的转化途径，”Dagdas总结道。