研究人员解码数百种信号酶的目标

当人体细胞感觉到环境发生变化时，称为激酶的分子可以帮助它们做出反应：这些专门的酶会激活蛋白质，在细胞内传播信号，最终改变其功能。然而，如果科学家想要了解特定激酶的作用——而且有数百种激酶——他们必须首先了解它针对的是哪种蛋白质。在大多数情况下，这是未知的。

在对人体300多种激酶进行的新分析中，耶鲁大学的研究人员揭示了这些酶更有可能针对哪些蛋白质的新见解。他们说，他们的发现将加深对人类生物学的理解，并确定疾病治疗的目标。

研究结果发表在《自然》杂志上。

激酶是促进称为磷酸化的过程的酶。从本质上讲，激酶会募集一小部分称为磷酸基团的分子，该分子由一个磷原子和四个氧原子组成，并有助于将其附着到称为磷酸化位点的蛋白质的特定区域。

“当一种蛋白质被一种激酶磷酸化时，它会触发一个开关，该开关可以改变蛋白质的活性或它在细胞中的位置。它可以通过多种方式改变蛋白质的功能，”药理学副教授本杰明·特克(BenjaminTurk)说。在耶鲁大学医学院和该研究的共同高级作者。其他共同资深作者是麻省理工学院的MichaelYaffe和威尔康奈尔医学院的LewisCantley。

人体内有500多种激酶作用于数十万个磷酸化位点。特克说，这种多样性说明了磷酸化对细胞过程的重要性。

“但不知道哪些激酶与哪些磷酸化位点相关是一个巨大的知识缺口，”他补充道。

为了填补这一空白，特克和他的同事们专注于激酶如何识别它们的目标。蛋白质由氨基酸组成，其中有20种;激酶识别磷酸化位点周围的短氨基酸串。在这项研究中，研究人员将不同的氨基酸串放在一起，使用所有可能的氨基酸组合，并测量不同激酶磷酸化每个氨基酸串的速度。

“通过查看哪些链被磷酸化最快和最慢，它可以告诉你哪些氨基酸序列受到特定激酶的青睐，”Turk说。

Turk说，在一个有趣的发现中，研究人员发现一些磷酸化位点对其已知激酶的评分很低。但他们对其他激酶的评分要差得多。

“我们认为在这样的情况下，磷酸化位点可能会进化为逃避错误的激酶，而不是增加正确激酶的识别，”他说。“这告诉我们更多关于这些系统中特异性如何产生的信息。”

这项新研究产生了一个在线资源，现在可以被其他研究人员使用。那些想知道他们感兴趣的激酶可能磷酸化的人——或者他们感兴趣的蛋白质被什么激酶磷酸化的人——可以使用搜索引擎，该引擎会根据研究结果生成可能选项的排名列表。

结果还为Turk实验室的另一个项目提供了信息，在该项目中，研究人员正在探索一小组称为丝裂原活化蛋白激酶或MAP激酶的激酶。尽管在分子上彼此非常相似，但这些激酶中的每一种在人体中都具有非常不同的作用。

在ScienceSignaling上发表的第二项研究中，Turk和他的同事——包括主要作者GuangdaShi，他作为研究生在Turk的实验室进行了这项研究，现在在宾夕法尼亚大学——描述了不同的MAP激酶如何靶向它们的蛋白质和它们的蛋白质。多种效果。他们说，这项工作有助于阐明细胞中的信号通路如何具有特异性，并可能对理解和治疗癌症等疾病产生影响。

“某些MAP激酶在癌症中经常过度活化，它们已成为治疗的药物靶点，”Turk解释说。“了解激酶的作用方式和位置将有助于我们更深入地了解它们的信号通路。这将使我们深入了解各种生物学功能以及它们在疾病中出错的地方。”