DNA修复方案更接近癌症治疗

来自莱斯大学和田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院的研究人员仔细研究了细胞修复断裂DNA链的一种方式，并发现了有助于使特定酶成为精准癌症治疗有希望的靶点的细节。

与修补轮胎不同，DNA聚合酶theta(又名Poltheta)的工作是修复DNA中的双链断裂，桥接单链悬挂末端并催化断裂处的DNA合成，这一过程称为微同源介导的末端连接(MMEJ)。

MMEJ与其他两个修复DNA双链断裂的过程——同源重组和非同源末端连接——互补，但保真度较低，因为Poltheta容易发生突变、插入和删除错误。

Rice和St.Jude的研究人员在《核酸研究》杂志上进行的一项新研究首次揭示了Poltheta介导的MMEJ的结构基础，展示了其独特的插入环如何在为MMEJ修复准备位点时帮助稳定短DNA结合.

莱斯大学生物科学助理教授高洋、圣裘德大学结构生物学系助理教授孙继以及博士后研究员李楚轩和圣裘德大学的朱汉文领导了这项研究。

“当DNA断裂时，对细胞来说非常危险，细胞必须立即修复它，”德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)研究DNA复制机制的癌症研究学者高说。“一次断裂就可以杀死细胞，细胞不想死，尤其是癌细胞。

“最常见的情况之一是患者有BRCA1或BRCA2突变，”他说。当健康时，这些基因会表达DNA修复蛋白，但突变会引发乳腺癌。“当患者的这些基因出现问题时，它们无法通过同源重组途径进行修复。他们必须去其他途径。

“八年前人们发现，当他们在正常细胞中敲除Poltheta时，它不会成为问题，”高说。“但是，如果这种蛋白质的敲除发生在具有突变体BRCA1或BRCA2的细胞中，那么这些缺陷可能是致命的。这就是使它成为一个非常有前途的药物靶点的原因。Poltheta抑制剂不会伤害正常细胞，只会伤害癌细胞。”

他说，基于其他实验室的研究，此类治疗的临床试验正在进行中，但赖斯实验室的研究增加了有关该机制的细节。

李指出，虽然新论文中的实验是针对从亚洲海鲈中提取的蛋白质，但她的工作仍在人类版本上继续进行。

“我喜欢这个项目，”她说。“我认为可以专门针对这种酶做很多事情，因为它是如此独特。更多的人将有动力研究这种特殊的蛋白质。”