MRSA和TB被合成的天然抗菌类似物阻止

由北海道大学的一个团队领导的研究人员设计并合成了一种球霉素类似物抗菌剂，该抗菌剂以一种必需的细菌酶MraY为靶点，被发现可有效对抗多重耐药(MDR)细菌。该团队表示，他们的工作可能会为开发针对耐药细菌菌株的新药开辟道路。

“Sphaerimicins是生物化合物，具有非常复杂的结构，”研究负责人SatoshiIchikawa博士解释说。“我们着手设计这种分子的类似物，它更容易制造，同时也能更有效地对抗MraY，从而提高其抗菌活性。我们设计的药物可有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素粪肠球菌(VRE)，这是两种更常见的多重耐药细菌。”

Ichikawa是该团队在NatureCommunications上发表的论文的主要作者，该论文的标题为“大环核苷类抗菌药物的合成及其与MraY的相互作用”。在他们的报告中，研究人员得出结论：“我们的研究结合了合成化学、结构生物学和微生物学，为开发MraY抑制剂作为抗耐药细菌的抗菌剂提供了一个平台。”

抗生素是治疗多种细菌性疾病的重要药物。然而——部分是由于持续过度使用和误用——对多种抗生素具有耐药性的细菌菌株数量正在增加，影响了全世界数百万人，因此“细菌抗菌素耐药性(AMR)对全世界人类健康构成严重威胁，”作者写道。该团队引用的数据表明，2019年全球有127万人死于AMR。“为了解决AMR，迫切需要开发具有新作用机制的新型抗菌药物，”他们表示。

在过去40年左右的时间里，FDA批准的162种抗菌药物中有一半以上是天然产物及其衍生物，“表明天然产物在抗菌药物发现中的重要作用，”研究人员继续说道。然而，由于其化学复杂性，很难合成天然产物。“因此，设计保留活性的简化类似物是天然产物药物化学的一个重要目标。”

北海道大学团队一直致力于开发新的抗菌药物，包括球菌素。这些化合物阻断了细菌蛋白MraY的功能，后者在细菌细胞壁的合成中发挥作用，对细菌复制至关重要。正如研究人员指出的那样，MraY不是目前可用的商业抗生素的目标。“……传统的抗菌剂对MraY不起作用，这使得它成为耐药细菌药物的一个有吸引力的目标，”他们说。

在他们最新报道的研究中，科学家们通过分子模型分析了sphaerimicinA的结构，并辅以计算，然后他们设计并合成了两种sphaerimicin类似物SPM-1和SPM-2。“作为第一步，我们在分子建模的辅助下，从八种可能的立体异构体中预测了具有强效MraY抑制活性的球形霉素骨架的立体异构体，然后设计了SPM-1和SPM-2，”他们写道。试验表明，这两种类似物对革兰氏阳性菌有效。

然后，研究人员确定了与MraY结合的SPM-1的结构。通过研究这种结构并将其与相关抗菌剂的结构进行比较，他们确定了如何进一步简化分子。然后，他们利用这些知识开发了一种更简单的类似物SPM-3，它显示出与SPM-1类似的活性。“我们的结构和生物学分析表明，SPM大环核心的立体化学对于抑制剂效力至关重要，”该团队解释说。“从这些研究中获得的见解使我们能够执行SPM-3的第二步药物设计，它在化学上更容易获得，同时保持相似的效力。”

测试表明，除了对MRSA和VRE有效外，SPM对结核分枝杆菌也有效，结核分枝杆菌是导致结核病的细菌，它也具有多重耐药菌株。Ichikawa说：“我们最重要的贡献是构建了sphaerimicin的核心骨架，它可用于开发更多靶向MraY的抗菌剂，从而开发出多药耐药菌株。”“Sphaerimicin是最有前途的，因为MraY也存在于革兰氏阴性细菌中。”

未来的工作将包括优化目前开发的SPM分子，以及开发含球霉素的抗生素组合以针对更广泛的细菌。作者总结道，“在这项研究中发现的大环骨架及其与MraY的详细分子相互作用，为开发有效的MraY抑制剂提供了一个支架，这可能是开发针对耐药细菌的抗生素的有前途的线索。”