超级增强剂加速胰腺肿瘤生长

胰腺癌是最具侵袭性、最致命的肿瘤类型之一，多年来，研究人员一直在努力开发针对肿瘤的有效药物。现在，索尔克研究人员发现了一组新的分子，可以促进胰腺导管腺癌(PDAC)(最常见的胰腺癌类型)中肿瘤的生长。

这项新研究于 2023 年 9 月 6 日发表在《自然通讯》上，解释了某些基因突变如何通过激活打开其他基因的“超级增强子”来引发胰腺癌失控的生长。它还显示了一种新药的有效性，该药通过阻断超级增强剂的作用来抑制胰腺癌的生长。

“这是第一次有人如此详细地研究超级增强剂在胰腺癌中的作用，”资深作者、索尔克教授、 索尔克基因表达实验室主任罗纳德·埃文斯 ( Ronald Evans)说。“这种超级增强剂的发现让我们对 PDAC 有了基本的了解，并为我们提供了一种思考治疗的新方法。”

增强子是 DNA 区域，当与蛋白质结合时，会增强基因的表达。这导致这些基因的蛋白质产物水平更高。超级增强子是最活跃的增强子类型，可以通过其独特的分子标签来识别它们。由于超级增强剂可以同时有效地激活许多基因，因此它们可以快速改变细胞的状态，例如打开细胞程序以促进快速生长或改变细胞的身份。

在新的工作中，Evans 的团队分析了 16 种不同的人类胰腺癌细胞系，并鉴定了数百种不同的超级增强子。他们确定了一个与 hnRNPF 基因相关的基因，该基因在胰腺癌细胞中比在健康细胞中更活跃。然后，通过一系列实验，研究小组展示了 hnRNPF 如何引发一系列事件，导致细胞产生的蛋白质总量增加。

“众所周知，癌细胞会上调蛋白质产生，以促进其快速生长，”第一作者 Corina Antal 说，她是加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学助理教授，在埃文斯实验室担任博士后研究员，领导了这项工作。 。“我们现在已经确定了细胞如何在超级增强子水平上调节这一过程。”

研究人员接着证明，通过删除细胞系中的超级增强子或 hnRNPF 基因，他们可以使胰腺癌细胞的生长减缓 80% 以上。

他们还发现，一种针对 Prmt1(受 hnRNPF 激活影响的蛋白质之一)的实验药物可以阻止实验室中孤立的胰腺肿瘤的生长以及小鼠体内胰腺肿瘤的生长。

“我们很高兴地发现，这种超级增强子途径没有太多冗余，这意味着可能有多种方法可以通过治疗来影响它，”索尔克的高级科学家迈克尔唐斯说。“如果你在任何时候破坏这个网络，就会对阻止细胞生长产生同样的效果。”

此外，研究小组发现 Myc(一种在包括胰腺癌在内的许多癌症中发生突变的癌症相关基因)可以激活 hnRNPF 超级增强子。有效阻断 Myc 的药物一直很难开发出来，新的结果提出了一种完全不同的方法来阻止这些 Myc 突变的影响——通过靶向超级增强子打开的途径。

最后，研究人员测试了胰腺癌患者的细胞，发现 hnRNPF 超级增强子在这些细胞中具有活性。

“这些结果清楚地表明，这种超级增强剂与人类相关，甚至可以用作监测胰腺癌进展的标志物，”March of Dimes 分子与发育生物学主席埃文斯说。

需要更多的工作来发现针对超级增强子或相关分子的药物是否可用于治疗患者的胰腺癌。