西奈山研究人员详细介绍了与年龄相关的大脑功能障碍有关的关键蛋白质的机制

西奈山的研究人员揭示了一种关键蛋白质的机制，该蛋白质调节海马体的可塑性和功能，海马体是参与记忆和学习的关键大脑区域，并且随着小鼠年龄的增长而减少。

该团队的研究结果发表在《分子精神病学》杂志上，可以为更好地了解这种被称为金属蛋白酶组织抑制剂 2 (TIMP2) 的蛋白质如何可能靶向治疗阿尔茨海默病等与年龄相关的疾病铺平道路，以帮助恢复受影响的分子精神病学。大脑中的过程。

众所周知，衰老是许多神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)的首要危险因素。西奈山研究人员和其他人之前的工作发现，年轻血液中富含的蛋白质(包括 TIMP2)可以通过影响海马体的可塑性(或与记忆相关的神经过程的灵活性)来恢复老年动物的大脑功能。尽管有这一重要发现，但人们对 TIMP2 如何在分子水平上调节海马可塑性的生物学知之甚少。

“在我们最新的研究中，我们详细介绍了涉及这种蛋白质的分子联系，该蛋白质将可塑性过程(包括成年期新神经元的生成)与海马微环境的结构性质(或我们所说的细胞外基质)联系起来，”约瑟夫说Castellano 博士是西奈山伊坎医学院神经科学和神经病学助理教授，也是该论文的资深作者。“TIMP2 通过细胞外基质成分改变微环境的灵活性来控制这些过程。研究调节细胞外基质的途径对于设计针对可塑性受到影响的疾病的新疗法可能很重要。”

在他们的工作中，研究小组使用了一种突变小鼠模型来模拟血液和海马体中 TIMP2 水平的丧失，这种情况已知会随着年龄的增长而发生。该团队还创建了一个模型，允许研究人员专门针对并删除海马神经元表达的 TIMP2 池。这些模型与 RNA 测序、共焦成像、超分辨率显微镜和行为研究相结合，可以对 TIMP2 对可塑性的调节进行详细的分子检查。

包括第一作者、Castellano 博士小组的博士后研究员 Ana Catarina Ferreira 博士在内的研究人员了解到，TIMP2 的缺失会导致海马体细胞外基质成分的积累，同时可塑性过程(包括生成过程)的减少也会发生。成年神经元、突触完整性和记忆的影响。细胞外基质是许多大分子成分的网络，构成细胞周围和细胞之间的结构微环境。

Castellano 博士指出：“我们直接针对这种表型，将一种酶传递到海马体，影响细胞外基质，发现在 TIMP2 减少的情况下通常受损的可塑性过程现在得到了恢复。” “这一发现对于从根本上理解可塑性如何在涉及记忆的大脑区域的结构水平上受到调节具有重要意义。”

总的来说，研究结果表明，调节细胞外基质的靶向过程可能是设计改善大脑可塑性的方法的一个重要方向。Castellano 博士的实验室专注于表征具有逆转大脑衰老特征的潜力的因素，他计划探索 TIMP2 之外调节细胞外基质的分子，并且对这项研究在缓解大脑老化方面可能带来的影响持乐观态度。与衰老相关的多种疾病。

该研究得到了国立卫生研究院、国家老龄化研究所的资助(R01AG061382、RF1AG072300、T32AG049688)。