研究人员确定关键代谢基因是改善癌症免疫疗法的目标

鲁汶 VIB-KU 癌症生物学中心的研究人员确定了癌症免疫疗法的潜在靶点。由 Massimiliano Mazzone 教授领导的团队发现， CDA 基因是免疫疗法耐药性肿瘤中上调最多的代谢基因之一。通过药物或基因干预抑制该基因可改善 T 细胞浸润，从而提高免疫疗法对一种名为 PDAC 的胰腺癌的有效性。研究结果已发表在《 自然癌症》杂志上。

目前，免疫疗法治疗包括过继性 T 细胞转移、癌症疫苗和免疫检查点阻断 (ICB)，是癌症患者的一种有希望的选择。尽管在黑色素瘤、肺癌和肾癌患者中反应率高且生存期延长，但 ICB 在其他几种肿瘤中难以显示出临床益处，例如在大多数结直肠癌和胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中。

PDAC 是最具侵袭性和致命性的癌症之一，总体 5 年生存率为 9%。仅在比利时，胰腺癌就是 第九大 常见癌症 ，2021 年确诊病例为 2242 例。大多数患者在确诊时已处于晚期，且有远处器官转移，因此只有不到 20% 的患者在确诊时符合手术条件。大多数疗法(包括 ICB)均无效，许多接受手术的患者最终复发。

一种驯服TAM的酶

由 VIB-KU 鲁汶癌症生物学中心 Massimiliano Mazzone 教授领导的团队正在研究绕过免疫疗法耐药性的方法。在他们最近的一项研究中，该研究由 Tommaso Scolaro、Marta Manco、Mathieu Pecqueux 和 Ricardo Amorim 共同撰写，研究了一种名为 胞苷脱氨酶 或 CDA的酶 在 胰腺导管腺癌中的作用。

Massimiliano Mazzone 教授表示：“ CDA 是一种酶，有助于回收 DNA 和 RNA 的部分。它还会使一些抗癌药物失效，从而降低这些治疗的效果。虽然人们一致认为 CDA 在化疗耐药性中发挥作用，但它在免疫疗法耐药性中的作用从未被研究过。我们决定仔细研究一下，看看 CDA 是否确实是 ICB 等治疗的障碍。 ”

通过分析对 ICB 治疗有反应和有抵抗力的 PDAC 肿瘤的多个数据集，该团队证明癌细胞中 CDA 的存在会导致尿苷二磷酸 (UDP) 的产生。UDP 是一种可以向某些免疫细胞(称为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM))发出信号的分子。在此过程中，UDP 可以劫持 TAM，使其具有免疫抑制作用。这是一项重要发现，因为 TAM 约占肿瘤质量的 50%，并且与肿瘤进展密切相关。

研究论文第一作者 Tommaso Scolaro 表示：“令我们兴奋的是，我们的研究表明 CDA 确实导致了免疫疗法耐药性。这引出了我们的下一个假设，即抑制负责产生 CDA 的基因反过来可以削弱通常对 ICB 等治疗有耐药性的 PDAC 肿瘤的免疫抑制特性。 ”

新的基因靶点

接下来，该团队研究了抑制癌细胞中 CDA 基因的方法。通过药物和基因干预，该团队能够破坏表达 CDA 的癌细胞与 TAM 之间的相互作用。这导致 T 细胞更好地浸润，并且对耐药性 PDAC 肿瘤的免疫疗法治疗的敏感性更高，证实了靶向癌细胞中的 CDA(或 TAM 中的 UDP 受体)可以克服肿瘤的免疫抑制特性。更妙的是，该团队还注意到在其他癌症类型(例如黑色素瘤)中也取得了同样的结果。

Massimiliano Mazzone：“这项研究的结果至少可以说是非常积极的。这不仅提出了一种新的潜在靶点，使免疫疗法能够应用于耐药性癌症类型，而且还提高了我们对肿瘤免疫抑制驱动因素的理解。PDAC 是最致命的癌症之一。虽然我们的研究结果带来了希望，但在我们将其带给患者之前，还需要进行更多的研究。”

这项研究是与鲁汶大学医院 (UZ Leuven) 的 Baki Topal 教授密切合作的结果，并得到了科学研究基金会 (FWO)、欧洲研究理事会 (ERC) 和 Methusalem 基金会的资金支持。