科学家发现新的DNA甲基化传感器

DNA甲基化是生物系统中广泛观察到的表观遗传修饰，在转录调控、转座因子沉默以及先天免疫中发挥多种功能。

DNA甲基化是甲基附着于DNA分子胞嘧啶碱基的过程，也是DNA表观遗传标记的主要方式。

表观遗传修饰可以充当开关，调节基因表达，帮助产生不同的细胞类型，而无需改变底层 DNA 序列。例如，这就是人体确保与大脑相关的基因不会在心脏细胞中被激活的方式。

因此，维持 DNA 甲基化模式对于确保每种细胞类型的正确和一致的功能非常重要。

但这并非易事：DNA甲基化模式会随着时间而改变，并且这与多种疾病有关。

其中一种是罕见的遗传病，称为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常 (ICF) 综合征，其症状包括反复呼吸道感染、面部异常以及生长和认知能力减慢。

虽然已知 CDCA7 基因突变会导致 ICF 综合征，但对于该基因的分子功能知之甚少。

在新的研究中，洛克菲勒大学教授 Hironori Funabiki 和他的同事发现了 CDCA7 的独特功能特征，可确保 DNA 甲基化的准确遗传。

研究人员发现，CDCA7 能够感知真核生物中的半甲基化——这是一个重要的发现，因为人们长期以来一直认为半甲基化感应完全由一种名为 UHRF1 的蛋白质进行。

洛克菲勒大学的科学家伊莎贝尔瓦辛说：“这是一个相当令人难以置信的发现。”

“了解 CDCA7 也能充当传感器，解释了为什么它的突变会导致 ICF 综合征等疾病，并填补了表观遗传学领域的一个重大空白。”

“但它也带来了新的问题。例如，为什么细胞需要两种不同的半甲基化传感器?”

东京大学研究员西山敦也表示：“我们发现，被称为 ICF 综合征致病基因的 CDCA7 基因通过与核小体上的半甲基化 DNA 特异性结合来控制组蛋白 H3 的泛素化，从而促进 DNA 甲基化。”

科学家们知道，许多酶和 DNA 结合蛋白的进入受到染色质的限制，包括那些对于引入 DNA 甲基化所必需的酶和蛋白。

船引教授团队先前的研究表明，CDCA7 与 HELLS 基因编码的蛋白质形成复合物，而 HELLS 基因的突变也会导致 ICF 综合征。

HELLS 是一种所谓的核小体重塑剂，它可以暂时将 DNA 分子从核小体上解开。

“我们设想 CDCA7-HELLS 复合物对于帮助细胞克服压缩异染色质障碍并使 DNA 分子能够进行甲基化沉积非常重要，”Funabiki 教授说。

“但是有许多不同的核小体重塑酶能够以这种方式暴露 DNA 分子。”

“为什么 CDCA7-HELLS 是唯一与 DNA 甲基化维持直接相关的核小体重塑复合物，这对我们来说仍然是个谜。”

“现在我们已经证明 CDCA7 特异性地招募 HELLS 到半甲基化的 DNA 中，这最终提供了一种解释。”

在该模型中，CDCA7 识别染色质中的半甲基化 DNA，并招募 HELLS 到该位点，作为核小体重塑剂，HELLS 将核小体滑出，向 UHRF1 揭示半甲基化位点。

半甲基化传感的切换表明 CDCA7 比 UHRF1 更善于检测致密异染色质中的半甲基化。这也解释了细胞需要两种不同的传感器。

“为了让这些传感器检测半甲基化，它们必须直接且有选择地结合半甲基化的 DNA 底物，”Wassing 博士说。

“当 DNA 缠绕核小体时，CDCA7 似乎是唯一能够做到这一点的基因。如果没有它，UHRF1 就无法感知核小体颗粒内的半甲基化信号。”

“我们的研究结果表明，CDCA7 和 HELLS 以一种不同于从头 DNA 甲基化的机制促进 DNA 甲基化，现在我们证明 CDCA7 HMZF 结构域可以特异性地识别半甲基化的 CpG(维持 DNA 甲基转移酶 DNMT1 的底物)，这进一步证实了这一点，”Nishiyama 博士说。

“CDCA7 基因中与 ICF 疾病相关的突变消除了其半甲基化 DNA 结合，支持了 CDCA7 检测半甲基化的功能重要性。”

这种新认识可能有助于阐明因甲基化功能障碍而导致的疾病的潜在机制。

未来他们将探索半甲基化传感器除了 DNA 甲基化维护之外的功能。

“由于已知某些染色体区域保留了半甲基化状态，因此 CDCA7 识别这些区域可能在基因调控和染色体组织中发挥更广泛的作用。这是一个令人兴奋的可能性，”Funabiki 教授说道。

“我们的研究为开发新的 DNA 甲基化抑制剂和 ICF 综合征治疗药物奠定了基础，”Nishiyama 博士说。

“人工调节CDCA7依赖性DNA甲基化的疗法也可能预防癌症和衰老，并有助于延长健康寿命。”

该研究结果发表于本月的《科学进展》杂志上。