盐酸厄洛替尼片的不良反应 厄洛替尼治疗胰腺癌

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一、盐酸厄洛替尼片的不良反应

一、盐酸厄洛替尼片的不良反应

由于临床试验的条件差异很大，无法直接比较一个药物临床试验和另一个药物临床试验的不良反应发生率，也不一定能反映临床实践中观察到的发生率。埃罗替尼的安全性评价基于1200多名接受至少一次150mg埃罗替尼单药治疗的患者、300多名接受100mg或150mg埃罗替尼联合吉西他滨治疗的患者和1228名接受埃罗替尼联合化疗的患者的数据。

临床试验中埃罗替尼单药或联合化疗报告的不良反应(ADR)总结如下。下表中列出的ADR是发生率至少为10%(埃罗替尼组)且高于对照组(3%)的不良反应。据报道，因非小细胞肺癌、胰腺癌和其他晚期实体瘤而服用埃罗替尼的患者出现了严重的不良反应，包括致命事件(见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整)。

在一项双盲、随机、安慰剂对照的III期研究(BO18192)中，889名复发或转移的晚期NSCLC患者接受一线标准铂类化疗，然后接受厄洛替尼150mg，每天一次或安慰剂，直到疾病进展、不可接受的毒性或死亡发生。

埃罗替尼治疗组最常见的不良反应为皮疹和腹泻(各等级分别为49%和20%)，且多为I/II级，无需干预即可控制。级皮疹和腹泻分别为6%和1.8%。没有观察到IV级皮疹或腹泻。因皮疹和腹泻而停止服用埃罗替尼的患者比例分别为1%和[1%。因皮疹和腹泻需要调整剂量(中断或减量)的患者比例分别为8.3%和3%。

在接受厄洛替尼治疗的患者中，66%在两周内出现皮疹，81%在一个月内出现皮疹。表1根据美国国家癌症研究所一般毒性标准(NCI-CTC)3.0版总结了厄洛替尼单药治疗组(150 mg)在维持治疗试验中的不良反应，发生率比安慰剂组高3%，不考虑因果关系。

表1埃罗替尼单药治疗组的发生率高于安慰剂组(3%)，不良反应发生率3%。在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素升高)。埃罗替尼组和安慰剂组中2级(]2.55.0 x ULN)ALT升高的患者分别占2%和1%，3级(]5.020.0 x ULN)ALT升高的患者分别占1%和0%。

埃罗替尼治疗组2级(]1.5-3.0 x ULN)和3级(]3.0-10.0 xULN)胆红素升高的患者分别占4%和[1%，而安慰剂组为[1%。如果肝功能变化严重，应中断或停止埃罗替尼的给药(见[用法用量])。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(BR.21)中，731名患有局部晚期或转移性NSCLC且在过去至少一次化疗方案失败的患者以2:1的比例随机接受口服埃罗替尼150mg或安慰剂治疗，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。本研究中报告的不良反应见表2。最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。程度多为级或级，无需干预即可控制。

接受厄洛替尼治疗的患者中III/IV级皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%。接受厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减少剂量。BR.21出现皮疹和腹泻的中位时间分别为8天和12天。

表2 BR.21研究中，埃罗替尼组的发生率高于安慰剂组(3%)，抗埃罗替尼150mg单药治疗不良的NSCLC患者可观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素升高)。升高主要是一过性的或与肝转移有关。接受厄洛替尼和安慰剂治疗的患者的II级ALT升高(]正常上限的2.5-5.0倍)，分别为4%和[1%。

在接受厄洛替尼治疗的患者中，III级ALT没有升高(]正常上限的5.0-20.0倍)。肝功能异常时，应减少剂量或暂停治疗(见【用法用量】剂量调整)。在对埃罗替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌的单组、非对照国际多中心临床研究(TRUST)的中期分析中，总结了6578例患者的安全性数据，未发现新的安全性信号。埃罗替尼相关皮疹的发生率为71%，其中12%为III/IV级皮疹。

埃罗替尼的严重不良反应发生率为4%。5%患者因不能耐受不良反应而提前终止厄洛替尼治疗；我国509例患者中，皮疹发生率为84%，/级皮疹发生率为4%。只有3名患者([1])出现了与埃罗替尼治疗相关的严重不良反应。六名患者(1%)因不良反应而提前终止埃罗替尼治疗。

在一项埃罗替尼联合化疗的对照临床试验(PA.3)中，569名患有局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的患者被随机给予埃罗替尼(100 mg或150 mg)或安慰剂联合吉西他滨IV(1000 mg/m2，第133-354周期，1、8、15、22、29、36和20。第2周期及后续周期，第1、8、15天给药，4周为一个周期)。每天口服埃罗替尼，直到疾病进展或毒性不可接受。

主要终点是生存期，次要终点是缓解率和无进展生存期。还观察了缓解时间。共有285例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗(100mg组261例，150mg组24例)，284例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗(100mg组260例，150mg组24例)。接受150mg埃罗替尼的患者太少，无法得出任何结论。

接受100mg 厄洛替尼吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10 天和15 天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。150mg 组（23 例）中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。

表3 列出了胰腺癌患者的随机临床试验中，不考虑因果关系，100mg 厄洛替尼吉西他滨治疗组患者中发生率10%的不良反应，按照NCI-CTC 进行分级。表3 100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中发生率10%的不良反应在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10 例患者发生深静脉血栓（发生率为3.9%）。

相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3 例患者发生深静脉血栓（发生率为1.2%）。III级或IV 级血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼吉西他滨组为11%，安慰剂吉西他滨组为9%。厄洛替尼吉西他滨组与安慰剂吉西他滨组相比，III 级或IV 级血液学实验室毒性未见差异。

在厄洛替尼吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良反应（ NCI-CTC III 级）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见【注意事项】警告）。接受厄洛替尼吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。

表4 中列出了发生的NCI-CTC 最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话，应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药（见【用法用量】剂量调整部分）。

表4：胰腺癌患者的肝功能检查异常（最严重NCI-CTC分级）：100mg 组其他的观察资料（基于所有的临床研究数据）以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg 单药治疗或者厄洛替尼100mg 或150mg 与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。

以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见（1/10）；常见（1/100, [1/10）；不常见（1/1,000, [1/100）；罕见（1/10,000, [1/1000）；非常罕见（[1/10,000），包括单个报告。非常常见的不良反应见表1、表2 和表3，其他频率的不良反应分类总结如下。

胃肠道异常：厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告，但不常见（少于1%），部分病例产生致命的后果（见【注意事项】）。消化道出血的病例报道常见（包括部分死亡病例），一些与同时服用华法林有关（参见【注意事项】国际标准化比值（INR）升高和出血可能部分）。

这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、呕血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血（见【注意事项】）。肾功能异常有报告急性肾衰竭或肾功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血钾症（见【注意事项】）。肝功能异常厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3 研究中尤其常见。

大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。眼疾接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生。睫毛生长异常包括：睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等（见【注意事项】）。

呼吸道、胸部和纵隔异常厄洛替尼治疗NSCLC 和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病（ILD 样事件包括死亡）（见注意事项）。鼻衄在NSCLC 和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹，一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹，多发生或加重于身体阳光暴露部位。

对于要暴露在阳光下的患者，建议穿上保护性的衣服，和/或使用防晒霜（例如含矿物质）。皮肤开裂报道常见，多不严重，大部分与皮疹和皮肤干燥有关。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到，但不常见（少于1%）。已有大疱性，水泡性和剥脱性皮肤改变的报告，包括非常罕见的Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的（见【注意事项】）。

临床试验中有报道其它头发和指甲变化，通常不严重，例如，常见甲沟炎，罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65 岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见【注意事项】和【老年用药】）。上市后经验在厄洛替尼上市后观察到以下不良反应。

因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发报告，故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系。皮肤和皮下组织异常：头发和指甲变化，通常不严重，上市后监测中罕有报告，例如，多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。大疱、起泡、表皮剥落等皮肤情况也有报告，提示Stevens-Johnson 综合症/表皮坏死性松解。

胃肠道异常胃肠穿孔肝脏异常在用厄洛替尼单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭。

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