多肽固相合成法的侧链保护 氯甲酸异丙酯合成工艺对比探讨

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一、多肽固相合成法的侧链保护

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一、多肽固相合成法的侧链保护

他是最容易外消旋化的氨基酸，必须受到保护。咪唑环的非-N最初用苄基(Bzl)和甲磺酰基(TOS)保护。但这两个保护基都不太理想。TOS对亲核试剂不稳定，Bzl需要通过氢解或Na/NHs去除，并且发生很大程度的外消旋化。 Boc基团是一种理想的保护基团，它降低了咪唑环的碱性，抑制了消除，并成功地进行了一些合成。但当反复用碱处理时，也表现出一定的不稳定性。使用强亲核试剂，例如Liu。咪唑环-N的保护可以完全抑制外消旋化，并且-N可以用苄氧基甲基(Bom)和叔丁氧基甲基(Bum)保护，(Bum)可以被TFA除去，Bom更稳定，需要通过催化氢解或强酸脱保护。 Bum是目前很有前途的His侧链保护基团。缺点是Fmoc(His)Bum在DCM和DMF中的溶解度较差。 Arg的胍基具有很强的亲核性和碱性，必须受到保护。理想的情况是所有三个氮原子都被保护，并且实际上1或2个胍氮原子被保护。有四种类型的保护基：（1）硝基（2）烷氧基羰基（3）磺酰基（4）三苯甲基。硝基在制备和酰化裂解中产生许多副反应，应用不广泛。烷氧基羰基主要应有Boc和两个金刚烷氧基羰基(Adoc)：2、Fmoc(Arg) Boc偶联反应效率不高，哌啶不稳定，会发生副反应； Adoc保护两个非-N，但有相同的副反应发生。对于磺酰基保护，TOS应用最广泛，但去除困难。近年来较流行的是2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基(Mtr)，在TFA作用下，30分钟即可去除，但均不能完全抑制侧链酰化。三苯甲基保护基可以通过TFA除去。缺点是反应慢，侧链仍有酰化反应。并且其在DCM和DMF中的溶解性不好。固相肽反应的原理与液相基本相同。将两个相应的氨基酸保护和羧基保护的氨基酸放入溶液中不会形成肽键。要形成酰胺键，通常的方法是通过将其变成混合酸酐，或将其变成活性酯、酰氯，或使用强损失剂（碳二亚胺）来活化羧基。形成酰胺键。碳二亚胺是常用的活化试剂，其中以Dcc应用最广泛，其缺点是形成不溶于DCM的DCH，过滤时难以除去。其他如二异丙基碳二亚胺（DCI）、甲基叔丁基碳二亚胺也用于固相合成。它们形成的尿素可溶于DCM并可通过洗涤除去。其他活化试剂还有Bop（Bop-C1）、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、SOC12等。其中Dcc和Bop活化形成对称酸酐，SOC12形成酰氯，其他三种形成不对称酸酐。 '[)V#e'{8E2c 活化酯法是固相合成中应用最广泛的方法。已使用的试剂有很多。最近最常用的是HOBt酯、ODhbt酯、OTDO酯等。HOBt酯反应快，外消旋少，易于用碳二亚胺制备； ODhbt酯非常稳定，易于分离和纯化，与HOBt酯具有相似的反应活性和外消旋性能，而且它还有一个优点，在酰化过程中呈亮黄色，在偶联结束时颜色消失，这有利于监测反应； OTDO酯与ODhbt酯类似，外消旋度很低，易于分离，酰化过程中颜色由橙红色变为黄色。 b1Z7n+k:E5w3n2E2l7\ 将二亚胺和-N保护的氨基酸直接添加到树脂中进行反应称为原位法。

最好使用DIC 而不是Dcc。其他活化试剂包括Bop 和Bop-C1。原位法反应速度快、副反应少、操作方便。其中DIC最为有效，其次是Bop、Bop-C1等。遗憾的是Bop酰化过程中会产生致癌的六甲基磷酰胺，限制了其应用。弱酸可用于Fmoc法侧链的裂解和脱保护。 TFA是应用最广泛的弱酸试剂，可以去除t-Bu、Boc、Adoc、Mtr等；条件温和，副反应少。缺点：Arg侧链的Mtr很难去除，TFA用量较大； Cys的t-Bu等基因不能被去除。也可采用强酸脱保护的方法：如用HF除去一些对弱酸稳定的保护基团，如Asp、Glu、Ser、Thr等的Bzl（苄基）保护基团，但除去时Asp的吸电子保护基团，会引起环化学副反应。而TMSBr和TMSOTf在硫化苯甲醚存在下，脱保护速度非常快。另外，根据条件，还采用碱解、光解、氟离子、氢解等脱保护方法。固相合成法对于肽合成的显着优势：简化和加速多步合成；由于反应可以在简单的反应容器中进行，可以避免人工操作和物料重复转移带来的损失；固相载体共价连接，肽链处于合适的物理状态，通过快速抽滤和洗涤即可完成中间纯化，避免了液相肽合成中冗长的重结晶或柱分离步骤，避免了大量损失中间体的分离和纯化过程中；使用过量的反应物迫使各个反应完成，从而获得高产率的最终产品；增加溶剂化以减少中间产物聚焦；固相载体上的肽链和轻度交联的聚合物链紧密混合，产生相互作用的溶剂效应，不利于肽自聚集的热力学，有利于反应进行。固相合成的主要问题是固相载体上的中间杂肽无法分离，因此最终产品的纯度不如液相合成，必须经过纯化可靠的分离装置。

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