基因毒性杂质没有对照品怎么送检 遗传毒性杂质分类

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一、基因毒性杂质没有对照品怎么送检

二、致癌物的遗传毒性

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一、基因毒性杂质没有对照品怎么送检

如何在没有参考物质的情况下发送遗传毒性杂质

洛芝1 什么是遗传毒性杂质

基因毒性杂质（或基因毒性杂质，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞的DNA，在体内产生基因突变或诱变，具有致癌的可能性或倾向。潜在基因毒性杂质（Potential Genoknown Impurity，PGI）在结构上与基因毒性杂质相似，具有警示性，但未经实验证明的黄曲霉毒素、亚硝胺化合物、甲磺酸盐等化合物均是常见的基因毒性杂质。许多化疗药物还具有一定的遗传毒性。其不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性引起的，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

2为什么关注基因毒性杂质的360 个问题和解答

基因毒性物质的特点是在极低浓度下即可对人类遗传物质造成损害，进而导致基因突变，并可能促进肿瘤发生。由于其毒性较强，对用药安全构成强烈威胁。近年来，因市售药品中发现微量基因毒性杂质而导致的医疗事故越来越多。 FDA强制召回事件给药厂造成了巨大的经济损失。例如，国际知名制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂Viracept，甲磺酸盐，2007年7月，EMA暂停了其在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲磺酸乙酯超标。甲磺酸乙酯是一种典型的遗传毒性杂质。公司为此付出了巨大的代价。完全除去后残留，与甲磺酸长时间反应生成甲磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后，他们还被要求进行毒性研究，以更好地评估对患者的风险。多达25,000 名患者同时暴露于这种已知的基因毒性。直到EMA 解决了所有这些问题后，EMA 才恢复了在欧洲的营销授权。

近年来，各国监管机构如ICH、FDA、EMA等对基因毒性杂质提出了更加明确的要求，越来越多的药企在新药研发控制和检测过程中关注基因毒性杂质。

3 哪些化合物是遗传毒性杂质

杂质具有多种多样的结构，而对于绝大多数杂质，往往没有足够的毒性或致癌性研究数据，因此很难对其进行分类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指南使用“警报结构”作为区分常见杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警戒结构的杂质，应进行(Q)SAR预测以及体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈值（TT光影微矿置于项下）裕二C).

目前，致癌物一般分为两类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性，大多数化学致癌物都具有遗传毒性；二类是遗传毒性致癌物。第二类是非遗传毒性致癌物，通常不会与其发生化学键合而对其造成直接损害，而是通过遗传物质以外的间接机制（如促进细胞过度增殖等）引起致癌作用。

多个文档中的警告结构总结在（参见原始PDF）。有关关市市遗传杂质警报结果的详细信息，请参阅欧盟发布的警报结构“啮齿动物微核检测结构警报的发展”。或者输入致癌效力数据库（CPDB），其中包含1547种致癌危害列表、结构式、CAS号、作用位点、TTC值等系列信息。需要注意的是，警示结构的存在并不意味着该杂质一定具有遗传毒性，被证实具有遗传毒性的物质不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特征（如相对分子质量、亲水性、分子对称性/位阻、反应性和生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节。预警结构的重要性在于它提示了可能的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价和控制策略选择指明了方向。

4 遗传毒性杂质的监管要求和限量

最初，ICH先后推出了原料中杂质研究指南Q3A（R2）和制剂中杂质研究指南Q3B（R2）。这些指南提到，“对于能够产生强烈药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，仍然建议进行结构鉴定研究”。在随后的修订版中，进一步明确了“应关注原料药中潜在的基因毒性杂质”和“对于剧毒杂质，可能需要制定下限”，但并未明确说明基因毒性杂质的研究和情况。控制问题，并没有提出具体的研究原则、控制策略和限值要求。

EMA（欧洲药品审评组织）推出了《基因毒性杂质限量指南》，引入了可接受风险的摄入量，即有毒物质的限量，或者说毒理学关注阈值（TTC，Threshold of Toxicological Concern）的概念。毒理学问题）。设定了限值TTC（1.5g/天），相当于每天摄入1.5g基因毒性杂质，这被认为是大多数药物可接受的风险（一生患癌症的风险小于1） 100,000）。在此阈值之后，可以根据预期的每日摄入量计算活性药品中可接受的杂质水平。需要指出的是，TTC是一种风险管理工具，它采用概率方法。如果存在基因毒性杂质，并且我们不太了解它的毒性有多大，那么每天摄入会怎样？

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二、致癌物的遗传毒性

大多数“经典”有机致癌物基本上属于这一大类。 （1）直接致癌物化学结构的固有特征是具有亲电子活性（极少数例外），无需代谢活化，能够与亲核分子（包括DNA）共价结合形成加合物。这些物质大部分是合成有机化合物，包括： 内酯（如-丙烯内酯、丙磺酸内酯和,-不饱和六环丙酯）；亚烷基环氧化物(例如1,2,3,4-环氧化物丁二烯)；低血糖；硫酸酯；芥子气、氮芥等；活性卤代烃（如二氯甲醚、氯化苄、碘甲烷和二甲基氨基甲酰氯），其中二氯甲醇的高级卤代烃同系物随烷基碳原子数的增加而减少，致癌活性降低。除上述烷化剂外，一些铂配位络合物（如二氯二氨基铂、二氯吡咯烷铂、dioxo-:1、2-二氨基环己烷铂）也具有直接致癌活性，通常其顺式异构体比反式异构体活性更强。 (2)间接致癌物：这些致癌物往往不能在接触的局部区域引起癌症，而是在其代谢激活的组织中引起癌症。前致癌物可分为两类：天然的和合成的。人工合成的包括：多环或杂环芳香烃[如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯(a)蒽、二苯并(a)(a,h)蒽， ETC。];单环芳香胺(如邻甲苯胺、邻茴香胺)；双环或多环芳香胺(如2-萘胺、联苯胺等)；喹啉类(如苯并(g)喹啉等)；硝基呋喃；偶氮化合物（如二甲氨基偶氮苯等）；链状或环状亚硝胺几乎都具有致癌性。但烷基不同，作用的靶器官也不同；烷基肼中的二甲基肼可致癌，且肼本身具有微弱的致癌性；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯中的乙酸酯、丙酯和丁酯均具有致癌性。其中，氨基甲酸乙酯（尿烷，又称氨基甲酸乙酯）的致癌能力最强。卤代烃中氯乙烯的致癌作用近年来引起广泛关注。其特点是诱发肝血管肉瘤。 1978年国际抗癌联盟（IARC）公布的34种人类致癌物中，天然物质及其加工品占5种，包括黄曲霉毒素、环孢菌素A、烟草烟雾、槟榔和酒精饮料。黄曲霉毒素B1已经是最强效的致癌物之一，而黄曲霉毒素G1的致癌性要小得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不具有致癌性，但据信一小部分B2在体内可生物转化为B1，因此也具有一定的致癌能力。黄曲霉毒素B1可诱发人类及除小鼠外的各种实验动物罹患肝癌，在特殊条件下尚可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不敏感可能是由于GSH转移酶活性水平较高，可以有效解毒。一些毒素的产物，如环孢菌素A、阿霉素、柔红霉素和放线菌素，也是以前的致癌物质。这些物质通常用作药物。烟草，即使未燃烧和热解，也含有致癌物质，如亚硝基降烟碱。烟草烟雾中含有多种致癌物质，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物质。烟草烟雾中还含有大量致癌物质，这也是提倡戒烟的原因之一。咀嚼烟叶和鼻烟中所含的亚硝胺可诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，咀嚼槟榔可增加口腔癌、上消化道癌的发病率和死亡率。 （3）无机致癌物钴、镭、氡等由于具有放射性，可能致癌。镍、铬、铅、铍及其部分盐在一定条件下可致癌，其中镍、钛的致癌性最强。

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